血管成形术术前术后的抗凝治疗

第二节　血管成形术术前术后的抗凝治疗

虽然介入治疗技术与器械（如药物洗脱支架和防止血栓的远端保护装置等）的发展明显提高了手术的成功率和安全性，但血管成形术术前术后的抗凝治疗仍不容忽视，是降低冠状动脉血管成形术相关的心肌梗死、降低急性或迟发血管闭塞等围手术期并发症、改善预后的关键。

PCI虽然解决了冠状动脉狭窄，但是它也带来相应问题，如术中导管侵入可激活凝血系统；球囊扩张可使动脉粥样硬化斑块破裂、内膜撕裂损伤、胶原暴露、组织因子释放，从而启动血小板—凝血瀑布，导致血栓形成。金属支架本身是一种异物，即使应用药物洗脱支架，也不能完全避免支架内血栓形成。此外，急性冠脉综合征患者本身就存在易损斑块和易损血液的病理生理基础，如合并糖尿病、高脂血症、吸烟等高危因素进一步加重凝血—纤溶系统失衡。凝血酶形成是血管成形术围手术期血栓形成的一个中心环节。内皮细胞损伤后组织因子释放，血小板激活，血液中活化的Ⅶ因子与组织因子结合，激活Ⅸ因子（即Ⅸa因子），然后在钙离子及血小板膜的第3因子存在的条件下，与其辅助因子Ⅷa组成复合物，激活Ⅹ因子（即Ⅹa因子），最后Ⅹa与其辅助因子Ⅴ结合，组成凝血酶原复合物，形成凝血酶原酶，将凝血酶原激活成凝血酶，凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。抗凝即是抑制凝血酶的产生或阻断其激活。本章就目前血管成形术术前术后的抗凝药物应用做一介绍。

一、肝素

肝素在PCI围手术期应用已经成为常规。肝素是间接凝血酶抑制剂，它能与抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ结合，增强这些抗凝蛋白的活性。肝素肽链上的戊糖序列与抗凝血酶Ⅲ中的赖氨酸残基特异性结合，使后者构象发生改变，灭活血浆中的凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等丝氨酸蛋白酶类，抑制凝血酶的产生。当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合使后者激活时，加快肝素辅助因子Ⅱ灭活凝血酶的速度。

普通肝素分子量大（3 000～57 000）。进入血液循环后，结合在内皮细胞、单核巨噬细胞和其他多种血浆蛋白上，有些血浆蛋白如血小板第4因子和鱼精蛋白可中和肝素抗凝活性，导致生物利用率低（15%～30%），固定剂量产生不同抗凝效果；药代动力学复杂，半衰期短（30～150min）；剂量—效应关系不明确，需要监测活化的部分凝血活酶时间；抑制血小板黏附与聚集功能，可导致血小板减少症；抗凝作用环节多，容易导致出血。低分子肝素分子量（1 000～10 000，平均4 000～5 000）是普通肝素的降解产物，与普通肝素相比有许多优点：与内皮细胞、血浆蛋白结合少，不易被血小板第4因子和鱼精蛋白所中和，生物利用率提高（90%以上），皮下用药生物利用度几乎达100%；半衰期延长（抗Ⅹa活性3～4h）；选择性抗凝血因子Ⅹa活性，抗凝血因子Ⅹa活性／抗Ⅱa活性比值一般为1.5～4.0，而普通肝素为1左右。分子量越低，抗凝血因子Ⅹa活性越强，这样使抗血栓作用与出血作用分离，降低了出血的危险；结合在血小板上的Ⅹa不能被普通肝素灭活，而能被低分子肝素灭活；增强血管通透性的能力和对血小板的影响较普通肝素小；常规应用无需实验室监测。

1.肝素抗凝监测

（1）活化的部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time，APTT）：在血浆中加入接触因子激活物、磷脂和钙离子后，观察其凝固所需的时间。由于PCI术中需要达到的抗凝水平超过APTT测量范围，不宜使用APTT监测，测定值偏离实际值。

（2）活化的凝血时间（activated clotting time，ACT）：ACT是监测肝素抗凝效果的金标准。在导管室测定ACT来监测术中肝素的剂量。监测方法有手工方法和自动机测两种。①手工方法：一般取2mL全血，加入含有硅藻土或白陶土的试管，37℃温浴，不断振荡，观察出现血凝点。②自动监测：自动机测硅藻土试管内有一磁棒，取2mL全血加入试管混匀，放于磁力探测井内旋转，自动加热使样本保持在37℃，血凝出现即报警计时。ACT正常值70～130s。目前临床最常用的两种床旁测定ACT的仪器是Hemochron和HemoTec。在同一抗凝水平，Hemochron测得的ACT数值比HemoTec高30～50s。

2.普通肝素在PCI围手术期的应用

（1）术前：在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征，PCI术前应常规使用静脉普通肝素，剂量应维持APTT为正常的1.5～2.0倍，即APTT 50～75s，应用时间为5～7d或者应用至PCI术前。APTT不足以反映患者实际的抗凝情况，使用ACT来监测PCI患者普通肝素的抗凝情况可能会更加合适。

（2）术中：普通肝素是PCI术中最常用的抗凝剂。根据体重来调节负荷剂量能减少过度抗凝，未联用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂时100u/kg，联用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂时50～60U/kg。一般在动脉穿刺后，通过动脉鞘管或静脉给肝素5 000～10 000U，以后每超过1h静脉给肝素2 000U。未联用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂时，靶ACT250～300s（HemoTec仪器）或300～350s（Hemachron仪器）；联合使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂时，靶ACT为200～250s。如负荷剂量后ACT没有达标，可以追加2 000～5 000U。拔除股动脉鞘管应推迟至ACT值低于150～180s时。

PCI治疗中常根据经验来选择肝素的使用剂量。由于肝素的作用依赖于体内的抗凝血酶水平、体内存在肝素的灭活剂，有些患者存在肝素抵抗。受到患者体形、适用药物以及患者疾病状况的影响，相同剂量的普通肝素在不同个体所取得的ACT值最终会有很大的差异。因此在PCI术中应该常规监测ACT水平，以防抗凝过度或者不足导致出血或者血栓相关的事件。部分临床试验显示PCI术中的ACT值与缺血事件相关，另一些研究发现，抗凝强度与缺血事件没有直接相关性，对此结论存在争议。但是如果围手术期的ACT大于400～600s，出血并发症将会增加。

（3）术后：低危患者延长肝素用药时间并不能减少缺血事件，可能增加鞘血管部位的出血风险。简单病变、无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素，尤其是已经联用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的患者。是否继续应用肝素以及应用多长时间应视患者具体情况和医生的判断来决定。术后需要继续抗凝治疗的患者，皮下应用普通肝素可能会比静脉用药更加安全，同时还会减少患者治疗的费用。

3.低分子肝素在PCI围手术期应用

（1）术前：低分子肝素可以完全取代普通肝素用于PCI术前常规抗凝。推荐剂量：依诺肝素1mg/kg、达肝素120U/kg、那曲肝素0.1mL/10kg，2次/d皮下注射。

（2）术中：由于低分子肝素的优点，已经尝试以低分子肝素取代普通肝素进行PCI术中的抗凝。STEEPLE研究是第一个探讨了低分子肝素（依诺肝素）在择期PCI中应用的安全性和有效性的临床试验。3 528例非急诊介入治疗患者被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和普通肝素组。结果依诺肝素组严重出血减少57%，缺血性事件的并发症和出血事件的发生率低于普通肝素治疗的患者或与普通肝素治疗相当。如果手术操作简单、时间短，静脉应用0.5mg/kg依诺肝素患者在术后可以马上拔鞘；如果手术复杂、时间长，可选择静脉应用0.75mg/kg依诺肝素。PCI-ExTRACT-TIM I 25研究中观察了4 676例急性ST段抬高心肌梗死溶栓后行PCI的患者，是依诺肝素在PCI中应用最大的研究，结果表明，在导管室依诺肝素较普通肝素一样安全，而且更为有效实用，不需要监测ACT。SYNERGY研究结果提示，对采取早期干预治疗策略的非ST段抬高急性冠脉综合征患者，依诺肝素与普通肝素组缺血事件的并发症相当，但在PCI治疗时换用抗凝药物的患者，出血事件的发生率则显著增高。目前所有用于评判低分子肝素有效性和安全性的临床研究都选用的是依诺肝素，其他小样本研究也支持低分子肝素取代普通肝素的可行性。ACC/AHA指南（2005）建议，低分子肝素可作为普通肝素的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的PCI治疗（Ⅱa类，B级）；在ST段抬高型心肌梗死患者PCI治疗时使用低分子肝素作为普通肝素的替代药物（Ⅱb类，B级）。

具体可应用依诺肝素1mg/kg或达肝素100U/kg静推，然后进行介入操作。但PCI术中监测低分子肝素的抗凝水平困难，因此目前多为经验剂量低分子肝素的方案。对于PCI前已经应用低分子肝素的患者，PCI术中应根据最后一次使用低分子肝素的时间选择抗凝治疗。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间≤8h，建议不再追加抗凝治疗；如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间在8～12h之间，建议在PCI开始时静脉注射依诺肝素0.3mg/kg，也可以补充普通肝素；如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间＞12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。依诺肝素在严重肾功能不全的患者中应该减少剂量。交替应用普通肝素和低分子肝素可能增加出血危险，应该尽量避免。最后一次静脉给药后4h时或皮下给药后6～8h，可以拔除鞘管。有报告在PCI术中达肝素与阿昔单抗联合应用获有益结果，在PCI中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的。

（3）术后：FRISC试验表明，在低危、成功无并发症的PCI术后继续应用低分子肝素并没有显著减少早期缺血事件，因此无需常规应用。如出现并发症，需要继续使用低分子肝素，应在拔除鞘管、加压包扎确实后开始恢复使用，按常规推荐剂量。低分子肝素应用的时间一般为2～7d。

二、直接凝血酶抑制剂（DTI）

尽管肝素在动脉血栓形成中有应用价值，但它有一定局限性。DTI主要为水蛭素及其衍生物，可直接灭活凝血酶的活性，作用不依赖于抗凝血酶，能够灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，不影响血小板功能。人们开始研究DTI在PCI围手术期的应用，并证明优于肝素。

美国杜克临床研究中心Sinnaeve等DTI临床试验者对比较DTI与肝素疗效的11项随机对照研究进行了荟萃分析，纳入患者总数为35 970人，应用的DTI包括阿加曲班、比伐卢定、依非加群、水蛭素和伊诺加群。结果显示，72h内接受PCI的7 049例患者，接受DTI治疗者的30d死亡或心肌梗死危险比接受肝素治疗者低34%，具有显著差异，提出在接受早期PCI的急性冠脉综合征患者中，DTI比普通肝素更有利于降低其死亡或再梗死危险。对于未接受早期PCI的患者，DTI并未显示出优于肝素的益处。DTI对早期PCI患者的益处应归功于DTI本身的疗效较好，还是应归功于PCI，尚不能肯定。REPLACE-2研究共纳入6 010例拟行急诊或择期PCI的患者，随机分为术中比伐卢定组和术中应用肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组。6个月随访结果显示，两组临床事件、血运重建发生率及住院费用无差异，但比伐卢定组30d大出血率显著低于肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗组。这项试验说明比伐卢定可以作为一种合理的替代药物应用于非高危患者的PCI治疗。ACUITY-PCI研究中包括7 789例行PCI治疗的患者，大约60%的患者用药物涂层支架，分为三组：肝素联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂组，比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂组以及单独用比伐卢定组。30d主要终点：复合缺血事件（死亡、心肌梗死或计划外的缺血再血管化）、严重出血或净临床预后（主要出血或复合缺血）。结果在比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂组和肝素联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂组间没有差异；肝素联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂组和单独比伐卢定组间，两组复合缺血发生率相似，但单独比伐卢定组30d严重出血发生率和其他两组比较显著降低。研究表明，使用比伐卢定来代替普通肝素和依诺肝素联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂在中或高危ACS行PCI有相似的效果。对于肝素诱导的血小板减少症患者，阿加曲班也是一种有效的抗凝药物。

目前，公认的直接凝血酶抑制剂适应证为：2005年ACC/AHA指南建议，在肝素导致血小板减少症的患者使用比伐卢定或阿加曲班替代肝素治疗（Ⅰ类，B级）；择期行PCI治疗的低危患者，比伐卢定可以作为普通肝素和GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的替代药物（Ⅱa类，B级）。

三、维生素K拮抗剂

第七届ACCP抗栓和溶栓治疗指南建议，对于没有其他全身抗凝治疗适应证的PCI患者，不推荐PCI术后常规使用华法令（或其他维生素K拮抗剂）（Ⅰ类，A级）。

ST段抬高型心肌梗死患者有其他抗凝指征时，如心房颤动、静脉血栓栓塞，植入支架后联合应用氯吡格雷（75mg）和低剂量的阿司匹林（75～100mg）加华法令，凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）维持在2.0～3.0，但可能增加出血危险，应加强监测。

四、新型抗凝药物

Ⅹa抑制剂（戊聚糖钠）是人工合成的戊糖化合物，是新型的选择性Ⅹa抑制剂。戊聚糖钠选择性与抗凝血酶Ⅲ上的戊聚糖结合位点结合，增强对Ⅹa因子的灭活，阻断凝血酶以及纤维蛋白的形成。初步研究表明，戊聚糖钠在急性冠脉综合征中预防缺血事件和依诺肝素效果相同，且出血事件发生率低，具有更好的安全性。OASIS-5和OASIS-6两个研究共入选了超过32 000例急性冠脉综合征患者，比较戊聚糖钠和普通肝素及依诺肝素的心脏不良事件和严重出血。结果表明，戊聚糖钠能显著降低30d的死亡、心肌梗死和再次缺血事件，证实戊聚糖钠在急性冠脉综合征中的安全性和有效性。在急性冠脉综合征行PCI治疗的患者中戊聚糖钠组有更高的血栓形成，而在300例同时应用肝素的患者中仅一例发生血栓，提示戊聚糖钠并不优于肝素，且会增加PCI术中血栓形成的危险。同时应用肝素能防止血栓形成，但很明显，在直接PCI患者中戊聚糖钠并不适用。研究者提出可能的抗凝策略是所有非ST段抬高急性冠脉综合征和ST段抬高急性心肌梗死患者中应用戊聚糖钠，如果患者需要PCI则术中追加普通肝素抗凝，但两个OASIS试验PCI的比例较少，戊聚糖钠在PCI中的安全性和有效性还需要更大规模的研究证实。

OASIS-5研究和OASIS-6研究都入选了部分中国患者。因此，关于戊聚糖钠短期治疗的效益和安全性的结论，可能同样适用于中国的急性冠状动脉综合征患者。

总之，PCI术中抗凝药物目前仍以普通肝素为主（Ⅰ类，C级）；在肝素导致血小板减少症的患者使用比伐卢定或阿加曲班替代肝素治疗（Ⅰ类，B级）；比伐卢定可以作为普通肝素和GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的替代药物（Ⅱa类，B级）；低分子肝素作为普通肝素的替代药物应用于非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的PCI治疗（Ⅱb类，B级）。依诺肝素之外的其他低分子肝素和Ⅹa抑制剂在PCI中的应用尚需要大规模临床实验证实安全性和有效性。抗栓药物应用中应充分评估患者的获益和风险，注意出血并发症。

（曲　鹏）

参考文献

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