第八节 原发性肺动脉高压
【概述】
原发性肺动脉高压（PPH）是一种原因不明，以自发性肺动脉压进行性升高为特征，常伴右室肥大和右心功能不全表现的心血管疾病。基本病变为肺小动脉的硬化、狭窄、栓塞或丛样病变。各年龄段均可发病。
1．病因 原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病，迄今其病因不明，没有一个单一病因因素可解释其发病过程，很可能是某些病因因子长期共同作用的最终结果。与原发性肺动脉高压可能有关的病因如下。
（1）肺血栓栓塞 血栓栓塞可能是多数原发性肺动脉高压的原因。
（2）血管收缩丛样病变形成 是原发性肺动脉高压最终的血管形态学改变；而其早期为小动脉中层肥厚和无平滑肌的细动脉肌型化，这提示血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。
（3）自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、雷诺病、CREST综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎和混合性结缔组织病等均可合并原发性肺动脉高压。
（4）家族因素 最近几年对许多原发性肺动脉高压家族进行了充分的基因性质调查，认为家族性原发性肺动脉高压的特征是常染色体占优势的疾病，伴不完全的外显率和基因早现遗传。进一步认定基因缺陷位于一个特殊的染色体，对家族性肺动脉高压的基因解释涉及三核苷酸复制的更大延伸的突变。
（5）与妊娠和月经周期有关的因素 原发性肺动脉高压经常在孕期被首先发现，妊娠过程血流动力学改变加重；月经周期可影响体血管的反应性，是否也影响肺血管尚不清楚。
（6）药物与饮食 多数原发性肺动脉高压患者没有不规则的用药和异常饮食的历史。这些人可能是遗传易感或与常用药物，如可改变肝脏代谢的对乙酰氨基酚同用有关。
（7）肝硬化和门脉高压 肝硬化患者可发生肺动脉高压，肝硬化与原发性肺动脉高压同时发生，可能是自身免疫过程的一部分。
（8）人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 1987年Kim等首先报道一例HIV感染与致丛性肺动脉病间存在联系，此后数篇报道证实HIV感染患者肺动脉高压发病率增加，其临床、血流动力学及预后与原发性肺动脉高压无明显区别。
2．临床特征
（1）病史 多有气促、发绀、心悸、运动耐力下降、生长发育落后的病史。
（2）症状 PPH患儿在肺动脉压轻度增高时，多无临床症状，仅在剧烈活动时感到不适。肺动脉压明显增高（等于或高于正常2倍）时首先出现运动后呼吸困难，其次为乏力、胸痛（右心室缺血引起心绞痛样发作）、头痛、劳力性晕厥，晚期出现发绀和右心心力衰竭。
（3）体征 一般与肺动脉压升高和右心功能不全有关。常见皮肤苍白或发绀、呼吸增快、脉搏频速，心脏浊音界增大，肺动脉瓣区第二心音亢进、分裂及可闻及收缩期喷射性杂音等。当右心力衰竭或右心室扩张时，可有奔马律、颈静脉怒张、肝大、下肢水肿等，于右房室瓣听诊区可闻及收缩期杂音。肺动脉高压明显时主肺动脉扩张，导致肺动脉瓣反流，可出现肺动脉关闭不全的舒张期吹风样杂音和相对三尖瓣关闭不全的收缩期吹风样杂音。
（4）辅助检查
1）血气分析 早期可正常，后期多数有轻、中度低氧血症；多伴有呼吸性碱中毒。
2）X射线表现 表现为肺动脉段突出，肺动脉分支血管扩张伴迂曲，肺门动脉搏动增强或正常；右心室增大为主，可见右心房增大，心胸比率增加，肺动脉段“圆锥部”膨出，主动脉结缩小。
3）心电图 示右心室、右心房增大或肥厚，常见QSR额面电轴右偏，Ⅱ、Ⅲ、aVF及右胸前导联ST－T改变，Rv1明显增高，“肺型P波”，P－R间期正常或稍延长等。但不能直接反映肺动脉压升高。
4）超声心动图 可见右心室肥厚和扩大，肺动脉内径增宽及扩展性下降，肺动脉活动异常，肺动脉瓣与二尖瓣反流。
5）肺功能 一般无气道阻塞，多呈轻度限制性通气障碍及弥散功能障碍。
6）心导管检查 右心导管检查是测定肺动脉压力的最可靠方法。PPH表现为肺动脉压增高，即肺动脉收缩压＞4kPa（30mmHg）或平均压＞2．67kPa（20mmHg）。还可见肺总阻力及肺小动脉阻力增高，而“肺微血管”正常，心排血量降低，无左右分流的现象。
7）放射性核素显影 PPH患儿放射性核素肺灌注扫描显示正常或呈弥漫性稀疏；还可通过心血池显像、心肌灌注显像方法来估测肺动脉压力。
3．肺动脉高压的诊断标准 目前PPH的诊断仍采取排除诊断法，需排除其他继发性肺动脉高压才可诊断，而肺动脉压力的测定是诊断PPH的必需条件。
（1）国内 正常人肺动脉压为2～4/0．67～1．33kPa［（15～30）/（5～10）mmHg］，平均压约为2kPa（15mmHg）；若肺动脉收缩压＞4kPa（30mmHg）或平均压＞2．67kPa（20mmHg），即为肺动脉高压。
（2）世界卫生组织（WHO） 规定肺动脉高压的诊断标准为静电状态下肺动脉收缩压＞3．3kPa（25mmHg），运动过程中肺动脉收缩压＞4kPa（30mmHg）。
【防治】
1．治疗 目前尚无特效治疗，治疗原则为：休息、吸氧、降低肺动脉压力、控制右心力衰竭和对症治疗。
（1）一般治疗 PPH患儿应注意卧床休息，避免劳累及用力过猛（过猛用力时可出现肺动脉压力急剧上升，导致晕厥、猝死），同时给予低流量吸氧。
（2）肺动脉高压治疗
1）前列腺素E1及前列环素 前列腺素E1及前列环素都可使血管扩张，可对抗血管收缩，降低肺动脉压力，且不恶化肺通气/血流比值，不良反应相对较小（恶心、头痛、心悸、腹泻、面红、下颌痛及低血压等）。常用药物为：①前列腺素E1，剂量20～25μg/（kg·h）静脉滴注。②依前列醇，前列环素制剂，1～12ng/（kg·min）静脉滴注，逐步调整用量，平均每天增加1～2ng/（kg·min）至有效剂量。
2）其他血管扩张药物
●α肾上腺素能受体阻滞剂 如酚妥拉明，0．5～1μg/（kg·min）静脉滴注，逐步加量，能中等程度降低肺动脉压和阻力，但可诱发立位性低血压，加量需谨慎。此外还有妥拉苏林、酚苄明等药物，也有降低肺动脉压和阻力的作用。
●钙通道阻滞剂 常用的有硝苯地平、地尔硫 及维拉帕米等，可降低静息和运动过程肺动脉压和阻力，对体循环压影响较小。硝苯地平的急性扩血管作用大于地尔硫 ，前者虽可进一步恶化通气/灌注比值，但可使心排量增加，混合静脉血氧分压升高，提高动脉血氧分压，改善运动量，对心脏功能不全患儿表现出一定的抑制作用。维拉帕米若与β阻滞剂合用，易引起低血压、心动过缓、传导阻滞，甚至停搏；心力衰竭者慎用或禁用；低血压、传导阻滞及心源性休克患者禁用。剂量为：维拉帕米、硝苯地平0．5～1mg/（kg·d），分3次口服；地尔硫 每次0．5～1mg/kg，分3～4次口服。
●直接作用于平滑肌的血管扩张药 ①二氮嗪：能降低肺动脉压力和阻力，改善症状和血流动力学，但重症PPH患儿大剂量静脉给药可发现心率、心排血量和肺动脉压增加，偶伴体循环压力下降；常用剂量为5mg/（kg·d）。②肼屈嗪：能降低静息和运动肺血管阻力，轻症效果较好，重症患儿疗效不佳，且可引起明显的体动脉压下降，一般不单独应用。
●血管紧张素转换酶抑制剂 如卡托普利，通过抑制血管紧张素转换酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ含量，并可增加前列环素及缓激肽水平，限制血管增生及减轻神经内分泌对血管和心肌的作用。起始剂量为每次0．3mg/kg，逐渐加量至满意疗效。
●氯沙坦 为非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能降低肺动脉压力和阻力，剂量每次1～2mg/kg，每日1次。血容量不足的患儿应先补充血容量，减少氯沙坦起始剂量；有肝功能损害的患儿应使用较低剂量。
3）抗凝治疗 口服抗凝药物常用于延缓原发性肺动脉高压的进展，预防肺血栓栓塞或血栓形成，常用药物有双嘧达莫、华法林等，从低剂量开始，有出血及出血倾向者禁用。
（3）对症治疗 心功能不全的治疗与一般心力衰竭者相同，可给予强心剂、利尿剂等治疗，但血管扩张药用量宜小。
（4）特殊治疗 心肺移植、双肺移植及单肺移植被认为是PPH最有效的治疗，适用于病情发展快且对药物疗效不佳的患儿，由于供体有限及手术后的排斥反应、条件致病菌的感染、闭塞性细支气管炎等并发症，在国内未能广泛应用。国内报道肺移植治疗儿童PPH，由于术后并发症仅存活36h。
（5）低浓度NO吸入治疗 目前NO吸入已作为治疗原发性肺动脉高压的重要方法之一用于临床。NO系内皮细胞舒张因子，有调节血管张力的作用，是一种强力血管扩张剂，可维持血管床呈相对的松弛状态。若正常内皮细胞产生NO功能丧失，可引起肺动脉收缩和平滑肌细胞增生。PPH患儿NO合酶水平下降，肺血管改变越重NO合酶越少，表明局部NO产量不足可能是本病过程的一部分。吸入NO是一选择性肺血管扩张剂，选择性肺血管扩张作用明显，氧合作用明显改善，对体循环几乎无作用，因此小剂量NO吸入治疗原发性肺动脉高压无明显不良反应。NO吸入治疗浓度一般为10～20mmp（10－6），4h/d，最长可持续4周；目前美国职业安全与健康委员会将25mmp（10－6）作为NO 8h最大暴露浓度，低于50mmp（10－6）时极少有中毒表现。
2．预防 原发性肺动脉高压的病因不清，流行病学的资料有限又无相似的动物模型可供研究，故其预防比较困难，只能根据有关推测的病因进行。
（1）积极预防慢性阻塞性肺部疾病是预防肺动脉高压的关键，要消除不良的生活习惯，如戒烟、改善生活环境的空气质量，防治呼吸系统的疾病，积极参加体育锻炼，增强身体素质，提高防御疾病的能力。
（2）对慢性肺部疾病要积极预防和及时治疗，防止转为慢性迁延性疾病。
（3）孕妇使用非甾体消炎药（NSAID）和新生儿持续肺动脉高压（PPHN）密切相关。妊娠期服用NSAID－布洛芬和萘普生、阿司匹林对胎儿有潜在的危害性，将会对健康足月新生儿产生严重后果。孕妇需谨慎服用。孕妇如果在怀孕后期持续服用SSRI类抗抑郁药新生儿出现呼吸障碍的风险升高应谨慎使用。
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