第二节 肾病综合征
【概述】
肾病综合征是一组由多种原因引起的肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征。临床有以下四大特点：①大量蛋白尿；②低蛋白血症；③高脂血症；④不同程度的水肿。本综合征在小儿肾脏病中发病率仅次于急性肾炎，是小儿常见的肾脏疾病。各种原发性和继发性肾小球疾病均可呈现肾病综合征特征，小儿时期绝大多数为原发性肾小球疾病所致，故以下重点介绍原发性肾病综合征。原发性又分为单纯性肾病和肾炎性肾病。
1．病因
（1）原发性肾病综合征 常见病因包括：①微小病变肾小球病（MCD）；②系膜增生性肾小球肾炎（MesPGN）；③局灶节段性肾小球硬化（FSGS）；④膜性肾小球病（MGN）；⑤膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）；⑥其他不常见病损，新月体肾小球肾炎，局灶节段性增生性肾炎；⑦不能分类的病变。
（2）继发性肾病综合征 常见病因包括：①感染，链球菌感染后肾小球肾炎、感染性心内膜炎等；②药物，青霉胺、非甾体抗炎药、利福平、造影剂等；③过敏和毒素，抗毒血清、白喉、百日咳、破伤风的抗血清治疗、蛇咬伤等；④肿瘤，霍奇金淋巴瘤、白血病、癌肿等。⑤多系统疾病，SLE、过敏性紫癜、系统性血管炎综合征等；⑥遗传性家族性疾病：遗传性肾病、糖尿病等；⑦其他，甲状腺炎、移植肾慢性排斥等。
2．临床特征
（1）症状和体征 ①水肿呈凹陷，始于眼睑、渐及全身。水肿明显时可有腹水、胸腔积液及阴囊水肿。一般起病隐匿，常无明显诱因。②常伴有尿量减少，颜色变深泡沫多。无并发症的患儿无肉眼血尿，约15%的患儿可见短暂的镜下血尿，合并泌尿道感染可有尿频尿急等症状，尿中可见白细胞。③部分患儿有病毒感染或细菌感染病史，70%肾病复发与病毒感染有关。合并呼吸道感染时可有发热、咳嗽等症状。大多数患儿血压正常，约15%的患儿有轻度高血压。
（2）并发症
1）感染 肾病患儿极易罹患各种感染。常见为呼吸道、皮肤、泌尿道感染和原发性腹膜炎等，其中尤以上呼吸道感染最多见。结核分枝杆菌感染亦应引起重视。
2）电解质紊乱 常见的电解质紊乱有低钠、低钾、低钙血症。患儿可发生体位性低血压、肾前性氮质血症，甚至出现休克。
3）低血容量 由于低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降、显著水肿而导致血容量不足，尤在各种诱因引起低钠血症时易出现低血容量性休克。
4）血栓形成 高凝状态易致各种动、静脉血栓形成，如肾静脉血栓、肠系膜血管栓塞、下肢动脉、肺动脉血栓及脑栓塞等。以肾静脉血栓形成最常见，不同的部位可表现不同的症状，有时症状隐匿，对不明原因的突发腰痛、出现血尿或血尿加重，顽固性腹水及咳嗽、咯血或呼吸困难等，要警惕有无栓塞。
5）急性肾衰竭及肾小管功能障碍 5%微小病变型肾病可并发急性肾衰竭。大量尿蛋白的重吸收及基础病变，可导致肾小管（主要是近曲小管）功能损害。可出现肾性糖尿或氨基酸尿，严重者呈Fanconi综合征。
（3）实验室检查
1）尿液分析 尿蛋白定性多在（＋＋＋～＋＋＋＋），部分肾炎性肾病可见红细胞；24 h尿蛋白定量超过40mg/（m2·h）或＞50mg/（kg·d）；尿蛋白/尿肌酐（mg/mg）＞3．5（正常儿童上限为0．2）。
2）血白蛋白、胆固醇测定 血清白蛋白降低，胆固醇＞5．7mmol/L和甘油三酯升高。β球蛋白浓度增高，IgG减低，IgM、IgE可增加。
3）肾功能 尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）多正常，肾炎性肾病综合征可升高，晚期病儿可有肾小管功能损害。
4）血清补体 肾炎性肾病综合征患儿补体可下降。
5）其他 对新诊断病例应进行血清学检查寻找链球菌感染及其他病原学的检查，如乙肝病毒感染的证据等，治疗前应做结核菌素试验等排除结核。必要时检测抗核抗体（ANA），抗－dsDNA抗体，Smith抗体等。
6）高凝状态和血栓形成的检查 血小板增多，血浆纤维蛋白原增加，尿纤维蛋白裂解产物（FDP）增高。对疑及血栓形成者可行彩色多普勒B型超声检查以明确诊断，有条件者可行数字减影血管造影（DSA）。
7）肾活检 肾病综合征肾活检指征：①对糖皮质激素治疗耐药或频繁复发者；②对临床或实验室证据支持肾炎性肾病或慢性肾小球肾炎者。
【防治】
1．治疗
（1）一般治疗
1）休息 水肿显著或大量蛋白尿，或严重高血压均需卧床休息。
2）饮食 显著水肿和严重高血压时应短期严格限制水钠摄入，一般病例活动期在无盐饮食基础上另加食盐1～2g/d，蛋白质摄入以1．5～2g/（kg·d）为宜，且以优质蛋白（动物蛋白）为宜。
3）防治感染 注意皮肤护理，防止交叉感染，一般不主张预防性用抗生素；一旦发生感染应及时积极治疗；预防接种需在病情完全缓解且停用糖皮质激素3个月后才进行；已接触麻疹、水痘者暂减激素用量并注射丙种球蛋白。
4）利尿 对激素耐药或使用激素之前，水肿较重伴尿者可配合使用利尿剂。①氢氯噻嗪：每次1～2mg/kg，每日3次，无效时可加用螺内酯2～4mg/（kg·d），分3次口服。②呋塞米：每次1～2mg/kg，静脉给药，先小剂量，无效时可加倍，每日3～4次，注意出现低血容量或诱发血栓。③严重的低蛋白血症时可用低分子右旋糖酐每次5～10ml/kg静脉注射或白蛋白0．5～1g/kg静脉滴注，30～60min后静脉注射呋塞米每次1mg/kg，必要时每日可重复1～2次。
（2）激素疗法
1）初治病例 须足量和足够疗程，足量和足够疗程是治疗的关键，可降低发病后1～2年复发率。疗程国外研究建议6个月（中程疗法）。我国主张9～12个月（长程疗法）。治疗分2个阶段。
●诱导缓解阶段 泼尼松2mg/（kg·d）或60mg/（m2·d）（按身高的标准体重计算），最大剂量80mg/d，分次口服，共6周。
●巩固维持阶段 隔日晨顿服泼尼松1．5mg/kg或40mg/m2（最大剂量60mg/d），共6周，然后逐渐减量。疗程国外研究建议6个月（中程疗法）。我国主张9～12个月（长程疗法）。
●激素加环孢素（CsA）治疗 对于部分年龄＜7岁、发病时血清总蛋白＜44g/L的患儿可考虑采用3个月泼尼松加2个月CsA的疗法。具体方案为泼尼松治疗12周［60mg/（m2·d）6周，隔日40mg/（m2·d）6周］。
●激素冲击疗法 主要用于频复发型肾病综合征（FRNS）或激素依赖型肾病综合征（SDNS）。甲基泼尼松龙：15～30mg/（kg·d）［最大量1g/（kg·d）］加入葡萄糖溶液100～200ml中，1～2h静脉滴注，连用3d一疗程，必要时隔1～2周再用1～2个疗程，之间以泼尼松2mg/kg隔日顿服，以后渐减量。
2）复发的治疗
●积极寻找诱因，控制感染 少数患儿控制感染后可自行缓解。
●重新诱导缓解 足量泼尼松分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40mg/m2或1．5mg/（kg·d）隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量。
●在感染时增加激素维持量 如在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，可降低复发率。
3）频复发型肾病综合征和激素依赖型肾病综合征的治疗
●拖尾疗法 同上诱导缓解后，泼尼松每4周减量0．25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量（0．5～0．25mg/kg），隔日口服，连用9～18个月。
●在感染时增加激素维持量 患儿在隔日口服泼尼松0．5mg/kg时出现上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d，可降低2年后的复发率。
●改善肾上腺皮质功能 氢化可的松7．5～15mg/d口服或促肾上腺皮质激素静脉滴注来预防复发。对激素依赖性肾病综合征患儿可给予ACTH 0．4U/（kg·d）（总量不超过25U）静脉滴注3～5d，然后激素减量，再用1次ACTH以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素。
●更换激素种类 地夫可特（去氟可特）与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66%的激素依赖型肾病综合征患儿缓解，而不良反应无明显增加。
●加用免疫抑制剂联合治疗（具体见免疫抑制剂）
4）激素耐药型肾病综合征（SRNS）的治疗 SRNS的治疗相对棘手，需要结合患儿肾脏病理改变、药物治疗反应、药物毒副作用、患儿个体差异以及经济状况等多方面因素选择免疫抑制剂，严格掌握适应证，避免过度用药以及因药物治疗带来的毒副作用。
●缺乏肾脏病理检查时治疗方案 国内外学者将环磷酰胺（CTX）作为SRNS的首选治疗药物。大剂量CTX（500～750mg/m2）与泼尼松［1mg/（kg·d）］联合治疗效果最好。推荐采用激素序贯疗法与CTX冲击治疗（即激素口服－冲击－CTX冲击）。
激素序贯疗法：泼尼松2mg/（kg·d）治疗4周后尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲基泼尼松龙（MP）冲击治疗，一疗程后如尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如尿蛋白仍阳性者，应加用CTX，同时隔日晨顿服2mg/kg泼尼松，随后每2～4周减5～10mg，随后以一较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用。
●根据不同病理类型的治疗方案 SRNS由于病理类型不同，对各种免疫抑制剂的治疗反应不同，其预后及自然病程有很大差别。
微小病变型：①CTX为首选药物；②环孢素（CsA）疗效尚不肯定，有报道完全缓解率50%；③雷公藤总苷对SRNS－MCD可能有效。
局灶节段性肾小球硬化：药物治疗旨在控制蛋白尿。①CsA为首选药物，有研究显示观察治疗3个月，36%SRNS－FSGS患儿完全缓解，57%部分缓解，在蛋白尿完全缓解后，CsA应逐渐减量，总疗程1～2年。②他克莫司更为安全、有效，对经济条件许可的患儿可考虑选用。③激素联合CTX：大剂量MP冲击1～3疗程后，序贯泼尼松口服联合CTX冲击治疗（疗程6个月～1年）。④其他：长春新碱（VCR）冲击、利妥昔单抗静脉滴注和吗替麦考酚酯（MMF）口服等治疗有待大样本多中心对照观察其确切疗效。
（3）免疫抑制剂
1）环磷酰胺（CTX） CTX作为SRNS首选细胞毒药物。2～3mg/（kg·d）分次口服8周，或8～12mg/（kg·d）静脉冲击疗法，每2周连用2d，总剂量≤200mg/kg，或每月1次静脉注射，每次500mg/m2，共6次。不良反应有：白细胞减少，脱发，肝功能损害，出血性膀胱炎，性腺损害等，故宜小剂量、短疗程，间断用药，避免青春期用药。静脉每月1次冲击疗法，与口服治疗相比，不良反应较轻。用药期间需水化治疗，应注意多饮水，适当补液。
2）环胞霉素A 3～7mg/（kg·d）或100～150mg/（m2·d），每12h一次。应监测血药浓度，调整剂量使血药谷浓度维持在100～200ng/ml，诱导期3～6个月，连续使用CsA 3个月蛋白尿减少不足50%，即认为CsA耐药，应停用CsA改用其他治疗；有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持；CsA应缓慢减量，每月减少0．5mg/kg，减至1mg/（kg·d）时维持，总疗程1～2年。用药期间需监测药物浓度；每3个月监测肾功能（包括肾小管功能）1次，如果血肌酐较基础值增高＞30%或伴有肾小管功能异常时，应将CsA剂量减少25%～50%或停药。
3）他克莫司（FK506） 剂量0．10～0．15mg/（kg·d），分2次口服，维持血药谷浓度5～10μg/L，诱导期3～6个月，连续使用他克莫司3个月蛋白尿仍较基线值减少＜50%，即认可他克莫司耐药，应停用他克莫司改用其他治疗；有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持，每3个月减25%，疗程12～24个月。它的生物学效应是CsA的10～100倍，不良反应较CsA小。
4）霉酚酸酯（MMF） 20～30mg/（kg·d）或800～1200mg/m2，分2次服，最大量不超过2g/d，疗程不少于6个月。对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA的用量，可替代CsA作为激素的替代剂。
5）利妥昔布（RTX） 剂量每次375mg/m2，每周1次，用1～4次。对上述治疗无反应、不良反应严重的SDNS患儿，RTX能有效诱导完全缓解，减少复发次数，与其他免疫抑制剂合用疗效更佳。
6）雷公藤总苷（雷公藤多苷）片 常用剂量1～1．5mg/（kg·d），分2～3次口服，最大剂量＜45mg/d，疗程2～3个月（SRNS3～6个月）。其毒副作用有肝功能受损、骨髓抑制、胃肠道反应等，应每月监测肝功能，长期大剂量使用可抑制精子形成，造成性腺损害，应予以注意。专家经验提示以下疗法可增加疗效：2mg/（kg·d）服用1个月，减至1mg/（kg·d）服用2个月。
（4）抗凝及纤溶药物疗法
1）肝素 1mg/（kg·d），加入10%葡萄糖50～100ml中静脉滴注或皮下注射，每日1次，2～4周为一疗程，病情好转后可改口服抗凝药如华法林，0．05～0．40mg/（kg·d），每日1次，维持4～8周。肝素易发生出血等不良反应，需监测凝血功能，低分子肝素（LMWH；如速避凝、栓复欣），相对安全不良反应少，一般不须实验室监测。剂量0．01ml/（kg·d），静脉滴注或皮下注射，每日1次。目前认为其为NS一线抗凝药物。
2）尿激酶 一般剂量3～6万U/d，持续静脉滴注，1～2周为一疗程。
3）川芎嗪 每次4mg/kg，加入10%葡萄糖100～200ml中静脉滴注，每日1次，1个月一疗程。
4）口服抗凝药 双嘧达莫3～5mg/（kg·d），分3次饭后服，6个月一疗程；保肾康100～150mg/（kg·d），每日3次，疗程2～3个月。
（5）免疫调节剂应用
1）左旋咪唑 适用于常伴感染的FRNS和SDNS，剂量2．5mg/（kg·d），隔日服用12～24个月。左旋咪唑治疗6个月以上，其降低复发效果相当于CTX 8～12个周的效果，并可减少激素用量，某些患儿可诱导长期的缓解。
2）大剂量丙种球蛋白 400mg/（kg·d），共5d。
（6）顽固性水肿的治疗 ①5%～10%葡萄糖10ml/kg，加入酚妥拉明10mg，速尿2mg/kg，静脉滴注，之后静脉注射速尿2mg/kg，每日1～2次，7～10d为一疗程。②顽固性肾性腹水：应用肝素2mg/kg加入10%葡萄糖100～200ml中缓慢静脉滴注，每日1次，7d后加蝮蛇抗栓酶0．01～0．012U/（kg·d），用10%葡萄糖100ml稀释后静脉滴注，总疗程25～30d。③大量腹水自体回输治疗。
（7）其他辅助治疗 ①ACEI和（或）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）是重要的辅助治疗药物，不仅可以控制高血压，而且可以降低蛋白尿和维持肾功能。②有高脂血症存在可考虑使用降脂药物如他汀类药物。③有肾小管与间质病变的患儿可加用冬虫夏草制剂，其作用能改善肾功能，减轻毒性物质对肾脏的损害，同时可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯，减轻动脉粥样硬化。④伴有肾功能不全可应用大黄制剂。⑤钙及维生素D代谢紊乱：使用皮质激素时，应特别注意补充维生素D和钙制剂。
（8）中医药治疗 属于中医学“水肿、虚劳”等范畴，证属脏腑亏损不足为主，以虚证、寒证者居多，也有少数患儿属于实证。脾虚湿困型，治以益气健脾、化湿利水法，用参苓白术散合防己黄芪汤加减；脾肾阳虚型，治以温补脾肾、温阳利水法，用真武汤加减；肝肾阴虚或气阴两虚型，治以滋阴潜阳、益气养阴，用知柏地黄丸或地黄汤加减。
2．预防
（1）一级预防 针对病因，避免或减少对危险因素的接触所采取的措施是预防的根本措施。①平时要合理安排生活作息制度，加强身体锻炼，保证营养均衡，增强体质和机体抵抗力。同时应避免过劳，保持心情轻松愉快，强化自我保健意识。②注意个人卫生及环境卫生的清洁，积极防治感染病灶、积极防治慢性肾病。
（2）二级预防 早期发现、早期诊断和早期治疗。注意自身监测。自觉身体不适时，如出现了夜尿多、食欲减退、腰部不舒服感或酸胀感，尤其早晨起床后出现眼睑颜面部水肿及排尿异常，则提示有得肾脏病的可能，要及时到医院检查。
（3）三级预防 在疾病的临床期（或发病期）为了减少疾病的危害而采取的措施。包括对症治疗、预防复发和康复治疗。①多喝水，因为多喝水，多排尿，有助于排出肾脏内的毒素，对肾脏起到保护作用。②摄取低盐食物，盐分会使血液浓缩，进而加重肾脏的运作功能。③切勿随意服用止痛药物，根据研究显示，不少肾病患者有肾病问题是肾内留有止痛药所导致。④要多运动。要劳逸结合，多锻炼身体，来控制体重，血压，以减轻肾病负担。⑤要定期对身体进行检查，因为肾病早期发现容易治疗。
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