第五节 系统性红斑狼疮
【概述】
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，发病缓慢，隐袭发生，临床表现多样、变化多端。由于细胞和体液免疫功能紊乱，产生多种自身抗体。可累及皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等。发病机制主要是由于免疫复合物形成。确切病因不明。病情呈反复发作与缓解交替过程。儿童SLE在很多方面与成人SLE相似，如临床表现、免疫学等，但亦有许多独特的方面。近年来，对于SLE的诊断和治疗方面的研究虽然没有突破性进展，但就发病机制及诊治方面仍有一些新的发现。现根据近几年国内外的研究，阐述最新的儿童SLE的临床表现、诊断标准及最新的治疗进展。
1．病因 系统性红斑狼疮病因尚不清楚，可能与多种因素有关。包括遗传因素、感染、激素水平、环境因素、药物等。
2．临床特征 起病可急可缓，可隐匿也可暴发。爆发性起病可很快死亡。多数儿童隐匿起病，发病3～12个月症状和体征表现出来才被诊断。一般先是累及一个系统，以后扩展到多个系统。开始常有发热、乏力、关节痛、皮疹及某一脏器受累的相应症状。诱发因素多为阳光照射、感染、药物等。
（1）发热 发生率为84%。多为中度发热，一般不超过39℃。急性期或严重患儿可达40～41℃。
（2）皮肤黏膜损害 儿童SLE患儿中非常常见，典型的皮疹为蝶形红斑，位于两颊和鼻梁，为鲜红色的红斑，边缘清晰，伴有轻度水肿，很少累及下眼睑。有时可伴有毛细血管扩张、鳞片状脱屑。SLE患儿早期很少仅以盘状红斑起病。如果儿童以盘状红斑起病，晚期通常发展成系统性疾病。
（3）关节、肌肉 约90%以上患者有关节肿痛，且往往是就诊的首发症状，最易受累的是手近端指间关节，膝、足、踝、腕关节均可累及。关节肿痛多呈对称性。约半数患者有晨僵。X射线检查常无明显改变，仅少数患者有关节畸形。肌肉酸痛、无力是常见症状。
（4）胃肠道 一部分患儿可表现为胃肠道症状，患儿可有上消化道出血、便血、腹水、麻痹性肠梗阻等，这是由于胃肠道的血管炎所致，肠系膜血管炎可以导致胃肠道溃疡、小肠和结肠水肿、梗阻、出血、腹水等，出现腹痛、腹胀、腹泻、便血和黑便、麻痹性肠梗阻等临床表现。如不及时诊断、治疗，可致肠坏死、穿孔，造成严重后果。
（5）心脏损伤 是儿童SLE发病和死亡的一个重要原因，心包、心肌、心内膜均可受累，对SLE患儿应密切观察病情变化，注意心脏方面的听诊。另外，进行性的动脉粥样硬化在SLE患者中被发现，表现为无症状的心肌缺血。
（6）神经精神性狼疮（NPSLE） 是SLE最常见的严重并发症，发病占所有儿童及成人患者的20%～50%。1999年，美国风湿病学学院（ACR）委员会采用了NPSLE的概念，其症状包括认知障碍、谵妄、焦虑、癫痫、抑郁及神经症。对此并发症无特异性诊断标准，其诊断依据风湿病学试验、脑扫描、免疫血清学实验、精神和神经精神测验等。
（7）肺及胸膜 有5%～77%的儿童SLE并肺损伤，最常见为胸膜炎伴胸腔积液，大部分患儿存在肺功能异常，即限制性功能障碍。更多的肺损伤患儿无临床症状。肺出血是非常少见但又非常严重的并发症，病死率达90%，其典型的临床三联征为咯血、Hb下降及新的肺部阴影。
（8）狼疮性肾炎 是儿童SLE的一个主要的临床表现，且狼疮性肾炎决定了疾病的过程及预后，一些参数与疾病的预后有关。由于病理改变与疾病的临床症状经常不平行，因此肾活检对于决定治疗方案非常重要。
（9）肝 SLE引起的肝损害主要表现为肝大、黄疸、肝功能异常以及血清中可存在多种自身抗体等。其中，肝大占10%～32%，多在肋下2～3cm，少数可明显肿大。红斑狼疮引起黄疸的原因很多，主要有溶血性贫血、合并病毒性肝炎，胆道梗阻及急性胰腺炎等。约30%～60%的红斑狼疮患者可有肝功能试验异常，主要表现为氨基转移酶水平升高、血清白蛋白水平降低、球蛋白水平及血脂水平升高等。红斑狼疮合并肝损害常常为轻、中度肝功能异常，严重肝损害者较少见。SLE可并发I型自身免疫性肝炎（狼疮性肝炎），多发生于年轻的女性，临床上可表现为乏力、关节痛、发热、肝脾肿大、黄疸等。
（10）血液系统 几乎全部患者在某一阶段发生一项或几项血液系统异常，依次有贫血、白细胞减少、血小板减少、血中抗凝物质引起出血现象等，贫血的发生率约80%，常为正细胞正色素或轻度低色素性贫血。贫血的原因是复合性的，包括肾脏疾病、感染、药物、红细胞生成减慢、骨髓铁利用障碍、溶血等。溶血常属自身免疫性溶血，部分患者Coomb试验直接阳性。缺铁性贫血多与服阿司匹林或可的松引起隐匿性消化道出血有关。白细胞减少不仅常见，且是病情活动的证据之一。约60%患者开始时白细胞持续低于4．5×109/L，粒细胞和淋巴细胞绝对值均减少。粒细胞减少可能因血中抗粒细胞抗体和免疫复合物在粒细胞表面沉积有关。血中存在抗淋巴细胞抗体导致淋巴细胞（T、B细胞）减少。约50%患者出现血小板减少伴轻重不等的出血倾向，血中有抗血小板抗体和循环免疫复合物固定在血小板表面。继之破坏它，是血小板减少的原因，10%患者血中有抗凝物质，当合并血小板减少或低凝血酶原血症时，可出现出血症状。
（11）其他 部分患者在病变活动时出现淋巴结、腮腺肿大。眼部受累，如结合膜炎和视网膜病变，少数视力障碍。患者可有月经紊乱和闭经。
典型病例，长期发热，面部特征性皮损，多系统受累，抗核抗体阳性等容易诊断，但对于隐匿性起病、病情早期、症状不典型的病例易误诊。重要的是提高警惕，一般来说全血细胞的减少伴高γ球蛋白血症时高度提示SLE。国际上应用较多的是美国风湿学会1997年提出的分类标准，国内多中心试用此标准。我国在国际标准的基础上由中华医学会风湿病学专题学术会议修订SLE诊断（草案）标准。
【防治】
1．治疗 SLE是一种累及多系统的免疫性疾病，在全身各个系统形成一种非感染性炎性反应，其治疗多年来一直停留在皮质类固醇激素和免疫抑制剂方面，没有很大的突破，但近几年来，随着对SLE发病机制的不断探讨研究，其治疗也有了明显的进展，目前，通过更好的理解SLE发病机制，提出了靶向治疗方案。
（1）传统的药物治疗方案
1）非甾体类抗炎药（NSAID）和羟氯喹（HCQ） 对于轻度SLE患儿或有严重感染而暂不能应用免疫抑制剂的患儿，此2类药物仍是首选的一线药物，对于皮疹、关节疼痛有效果，且不良反应相对较轻，NSAID的不良反应主要是消化道刺激症状，应饭后服用，且必要时可联合口服黏膜保护药；HCQ的明显不良反应是视力损伤，SLE患儿在服用时，应定期复查视力。另外，对于成人妊娠期患者，HCQ是允许使用的。
2）皮质类固醇 对于口服NSAID和HCQ等无明显效果的中重度SLE患儿，泼尼松是标准的治疗方法。对于突然发作的严重SLE患儿，可口服大剂量泼尼松，也可静脉注射甲基泼尼松龙冲击治疗。对于甲基泼尼松龙冲击治疗的剂量一直存在争议。
3）环磷酰胺 环磷酰胺是治疗狼疮性肾炎的常用药物，常联合激素一起应用。其主要不良反应是出血性膀胱炎，在治疗期间应做好充分的水化。有研究报道，狼疮性肾炎的突然发作一般发生在环磷酰胺治疗间歇期，或治疗停止后，因此，应予以维持治疗，硫唑嘌呤和骁悉由于其安全性高，经常用于维持治疗。
（2）辅助治疗方案
1）血浆置换 在重症SLE患儿中，或是在出现一些不常见的SLE并发症时，血浆置换不失为一种较好的治疗方法，其具体机制尚不清楚，但可以除去一些致病Ig和免疫复合物以及炎性反应调节因子，如补体成分等。但应注意的是，SLE患儿体内的B淋巴系统处于多克隆激活状态，T淋巴细胞的功能亦不正常，患者经过血浆置换或双膜过滤后，血液内的Ig水平急剧下降，促使B淋巴细胞被激活更明显，结果产生抗体回弹现象，因此在使用血浆置换疗法时，必须同时给予患者足量的免疫抑制剂，抑制T、B淋巴细胞的功能。
2）骁悉（吗替麦考酚酯） 骁悉多年前即已应用于器官移植后的免疫抑制治疗中，其代谢物是嘌呤合成的抑制剂，可抑制T、B淋巴细胞增殖，目前已有应用于膜性肾病治疗的报道。但也有报道骁悉治疗狼疮肾炎时复发率较高，因此需要更多的对照实验进行研究。
3）静脉注射大剂量丙种球蛋白 适用于某些病情严重而体质非常衰弱者或合并全身性严重感染者。
4）干细胞移植 干细胞移植最初于1997年提出，主要用于难治性SLE，但其治疗效果众说纷纭，需大量的对照实验来进一步研究。
5）来氟米特 来氟米特是一种嘧啶抑制剂，目前逐渐应用于SLE的治疗，对于关节炎及防止急性发作疗效佳，但对于合并严重器官损害SLE无明确效果。
6）利妥昔单抗 利妥昔单抗是抗CD20抗体，此种药物对于轻中型SLE疗效佳，且与环磷酰胺联合应用可取到更好的疗效，但其最大弊端是费用较高。
（3）新的生物制剂
1）LJP394 LJP394在小鼠模型及早期的人类试验中显示有效。其由4条双链寡核苷酸耦合到乙烯乙二醇载体上合成。可与dsDNA在不激活免疫系统的基础上形成复合物，从而降低血液中dsDNA水平。在小鼠模型中，其与B细胞表面的Ig受体结合从而使B细胞失活或凋亡。在人类试验中，此种制剂可以耐受，在狼疮性肾炎中明显降低了激素及环磷酰胺的用量，可用于维持治疗，每周静脉注射效果更好，然而此种药物的费用较高，可能会影响其实用性。
2）抗CD40L抗体 CD40L属肿瘤坏死因子家族，在B细胞表面表达，其配体在T细胞表面表达，CD40L在刺激Ig的产生过程中起重要作用，而抗CD40L抗体可减少Ig的产生。然而研究显示该2个剂型均不能应用于临床。
（4）中医治疗 属于中医“血证”范畴，治则祛风、凉血、化淤、养阴之法。风热伤络型，治以疏风散邪、清热解毒，用连翘败毒散加减；湿热着痹型，治以祛湿清热、疏风通络，用宣痹汤加减；热伤肾络型，治以清利下焦、凉血散淤，用三妙丸合小蓟饮子加减。
2．预防
（1）去除诱因 及时去除日常生活中能够诱发或加重该病的各种因素。如避免日光曝晒，避免接触致敏性药物（染发剂或杀虫剂）和食物，减少刺激性食物的摄入，避免各种手术（包括妊娠、流产等）不染发、不作美容，不使用化妆品，忌用口服避孕药。一般不进行接种疫苗。避免使用易诱发或加重该病的药物（如异烟肼、普鲁卡因胺、苯妥英钠、抗惊厥药、氯丙嗪等），避免使用青霉素类药物。
（2）注意休息和锻炼 患儿在疾病的发作期，应以休息为主，较严重的患者应卧床休息，但当病情控制后，应根据患者的具体情况制订合理的运动计划。可适当参加日常工作、学习，劳逸结合，动静结合。体育锻炼以慢跑、散步、打太极拳等轻型运动为宜，不要作剧烈的体育运动。运动量以自己体力耐受为宜，不宜过度劳累。
（3）精神和心理治疗 该病为自身免疫性疾病，与患儿的精神状态、情绪稳定与否均有关系，应避免精神刺激，消除各种消极的心理因素，患者既要充分认识到本病的长期性，复杂性和顽固性，又不要为前途和命运担忧，树立信心，积极治疗，精神上保持乐观向上，保持一种良好的心态。有利于建立自身的免疫平衡，利于疾病恢复与稳定。
（4）配合医生进行治疗 该病的早期诊断、早期治疗非常重要，直接影响到病情的预后和改观。同时，对该病轻重的正确判断，累及脏器的范围、程度的了解，选择正确的治疗方案等都极为重要。治疗过程中要权衡利弊，正确评估用药风险和效果的比率。为尽可能减轻西药的不良反应，最好用中西医结合的方法治疗。找经验丰富的专科医生诊治可以少走许多弯路。
（5）了解、学习该病的常识，进行自我监护 身体有不适和异常情况时及时就诊，及时采取措施。定期作相关检查。无论病情活动或已缓解，都应定期到专科医生处进行长期随访。及时得到指导，才能巩固最佳的治疗效果。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
