第三节 肿瘤分子生物学
一、肿瘤细胞的物质代谢
肿瘤细胞的最基本的生物学特征就是恶性增殖、分化不良、浸润和转移等。这些恶性行为与肿瘤的特殊生化代谢过程密切相关。细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶谱及其功能的改变，酶是物质代谢的催化剂，当酶功能和活性发生重大变化时，必然引起物质代谢的改变。
（一）糖代谢的改变
肿瘤细胞糖代谢的改变主要表现为酵解明显增强。正常肝组织在有氧条件下由氧化供能约占99%，而酵解供能仅占1%，但肝癌组织中糖酵解供能可高达50%。
（二）核酸代谢的改变
肿瘤组织中RNA及DNA合成速率皆比正常组织高，而分解速率则下降。
（三）蛋白质代谢的改变
肿瘤相关的标志酶或蛋白，如胚胎性蛋白质合成速率增快。相反，与细胞分化相关的酶或蛋白合成则会减少或几乎消失。
总之，与肿瘤细胞恶性增殖相关的生物化学代谢特点是：合成细胞结构成分的代谢途径明显增加；细胞成分及合成原料的分解代谢途径明显降低，酵解增加。
二、肿瘤细胞酶学的改变
肿瘤组织中某些酶活性增高，可能与生长旺盛有关；有些酶活性降低，可能与分化不良有关。例如，肝癌病人在血中γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的同功异构酶均可升高；骨肉瘤的碱性磷酸酶活性增强而酸性磷酸酶活性弱；前列腺癌的酸性磷酸酶可升高；肺鳞状细胞癌的脂酶活性随分化程度降低而减弱。
由于癌细胞的新陈代谢与化学组成都和正常细胞不同，可以出现新的抗原物质。有些恶性肿瘤组织细胞的抗原组成与胎儿时期相似，如原发性肝癌病人血清中出现的甲种胎儿球蛋白（AFP），AFP的特异性免疫检查测定方法是肝癌最有诊断价值的指标。结肠癌的血清癌胚抗原（CEA）；胃癌的胃液硫糖蛋白（FSA）、胃癌相关抗原（GCAA）、α2糖蛋白（а2GP）也可作为诊断参考。此外，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎可检测到绒毛膜促性腺激素。
蛋白激酶与细胞的增殖和分化有密切的关系，如PKA、PKC和TPK三种蛋白激酶活化后都可通过间接的机理促进蛋白质和DNA的合成，增强某些细胞基因如c-myc/c-fos的转录。但PKA的活性增强常在细胞分化性增殖即良性增殖时发生，而去分化性增殖或恶性增殖时则往往伴有PKC和TPK活力的上升。在人类原发性肝癌中发现PKC在胞液和颗粒组分中分别是正常肝的8.5倍和5.9倍。
三、肿瘤细胞膜的变化及其生化基础
细胞癌变后肿瘤细胞膜上组分发生改变，较重要的是糖蛋白及糖脂结构的改变。常见大分子量糖蛋白消失及糖脂链缺损。糖链上唾液酸和岩藻糖的含量明显增多。这些改变与肿瘤的增殖、转移及免疫特性有密切关系。而质膜组成与结构的改变则导致对糖、氨基酸等营养物质的通透加快，接触抑制的丧失，细胞间粘着性减弱，细胞间交联和信息传递异常以及细胞表面特异受体和调控等机能的障碍等。这些变化反映在肿瘤的恶性行为上则表现为不受控制地增长、侵袭和转移。
（一）细胞通透性异常
癌细胞膜的通透性表现异常，如癌细胞对某些糖类及氨基酸的运送比相应的正常细胞多，以致癌细胞能快速生长。
（二）接触抑制降低或消失
迅速生长的肿瘤细胞表面蛋白酶活性增强。由于蛋白酶可使细胞膜表面的糖蛋白水解，使带有糖链的多肽片段脱落下来，以致细胞不易粘着，接触抑制也消失，故蛋白酶可促细胞分裂，而蛋白酶抑制剂可抑制细胞分裂。
（三）与植物凝集素起凝集反应
植物凝集素使转化细胞发生凝集，而相应的正常细胞在同样条件下则不凝集。与植物凝集素作用的肿瘤细胞可显示出接触抑制现象。
（四）细胞膜粘着力降低
癌细胞膜表面粘着力显著降低，其机械粘着力为正常上皮细胞的1/5～1/3。因此癌细胞容易从原发部位脱离而发生侵袭和转移。
四、肿瘤标志物和生化诊断
（一）肿瘤标志物
肿瘤标志物是指那些与恶性肿瘤有关的能用生物学或免疫学方法进行定量测定的，并能在临床肿瘤学方面提供有关诊断、预后或治疗监测信息的一类物质。肿瘤标志物通常是由恶性肿瘤细胞所产生的抗原和生物活性物质，可在肿瘤组织、体液和排泄物中检出。
（二）按肿瘤标志物的生化性质分类
1.酶与同工酶类，如p53—谷氨酰转肽酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶；
2.蛋白质类：如癌胚抗原、甲胎蛋白等；
3.肿瘤代谢物：如多胺、儿茶酚胺代谢产物；
4.激素：如人绒毛膜促性腺激素、降钙素等；
5.癌基因和抗癌基因类：如p53的点突变、Ras基因的点突变。
（三）肿瘤标志物在临床上的应用
主要在以下几个方面：
1.原发肿瘤的发现；
2.肿瘤高危人群的筛选；
3.良性和恶性肿瘤的鉴别诊断；
4.肿瘤发展程度的判断；
5.肿瘤治疗效果的观察和评价；
6.肿瘤复发和预后预测。
临床上诊断肿瘤，要求标志物有高的特异性和灵敏度，并且其含量与肿瘤的大小、进展程度呈正比。对于某一特定的肿瘤患者，可能应用几种特异性较高的标志物进行联合生化诊断，以提高诊断率和准确率。
五、肿瘤发生的一般机制
肿瘤是环境因素和遗传因素相互作用导致的一类疾病。大多数的环境致病因素如饮食、病毒、化学物质、射线的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的。对结肠癌的研究证实，癌的发生发展是一个涉及多个基因的多阶段过程。在家族性结肠息肉（FPC）中抑癌基因APC发生突变形成良性的腺瘤。随后，KRAS2突变使其增生加速，DCC发生缺失、TP53缺失使其转变成恶性的结肠癌。最后，nm23H1的缺失使其完成转移过程。
六、癌基因
癌基因或肿瘤基因是指能引起细胞恶性转化的基因，也称转化基因。
（一）病毒癌基因
癌基因首先发现于病毒的基因组。研究发现一些病毒感染可使正常细胞恶变为癌细胞，细胞的恶性转化与病毒基因组中特定的基因相关。病毒癌基因不是野生型病毒基因组的成分，对病毒自身的生长、增殖并非必需。这种病毒携带的转化基因就称为病毒癌基因。
（二）原癌基因
在一些动物和人的基因组中发现有病毒癌基因的同源序列，被称为原癌基因或细胞癌基因。细胞癌基因是人或动物细胞中固有的正常基因，参与调控细胞正常增殖、分化、凋亡及胚胎发育等重要的生物学功能，是维持细胞正常生命活动所必需的基因。病毒癌基因来源于细胞癌基因，是经过拼接、截短和/或重排后形成的融合基因。
（三）原癌基因的激活
原癌基因在机体生长发育过程完成之后，多处于封闭状态或仅有低度表达。当原癌基因的结构发生异常或表达失控时（原癌基因的激活），就会成为具有使细胞发生恶性转化能力的癌基因。
原癌基因可由以下几种方式被激活：①点突变：RAS基因家族中经常发生点突变；②基因扩增：MYC、ERBB基因家族在许多肿瘤中显示扩增；③染色体重排：如85%的Buriktt淋巴瘤中发现有t（8；14）（q24；q32）易位，使c-myc的表达受到IgG重链启动子的调控而过量表达；而慢性髓性白血病（CML）中的t（9；22）（q34；q11）易位（费城染色体），使c-ABL和BCR融合，编码有较高的酪氨酸激酶活性的融合蛋白。④启动子插入，如病毒ALV插入到MYC的上游，其两端的LTR启动并增强了c-MYC的转录，从而诱导了淋巴瘤的产生。
一对细胞癌基因中只要有一个被激活，就可以以显性的方式发挥作用，使细胞趋于恶性转化。此外，不同癌基因在癌变过程中具有协同作用。
（四）癌基因的分类和功能
根据癌基因在细胞内相应的正常同源-原癌基因蛋白产物的生物学功能和生化特性可将癌基因分为以下几类。
1.生长因子：生长因子可刺激细胞增殖，如SIS的产物为血小板生长因子（PDGF）口链，可促进间质细胞的有丝分裂；INT2的产物为成纤维细胞生长因子3（FGF3）；HST的产物为成纤维细胞生长因子2（FGF2）。
2.生长因子受体：生长因子受体与生长因子结合后形成蛋白质酪氨酸激酶，触发细胞的一系列反应。如ERBB1的产物为表皮生长因子受体（EGFR）；FMS的产物为集落刺激因子受体（CSFR）；KIT的产物为干细胞生长因子受体。
3.信号转导分子：本类细胞癌基因可分为两个亚类：一类是膜结合型的，其产物为蛋白质酪氨酸激酶，细胞癌基因SRC、ABL、ROS等均属此类。另外一类是胞质型的，其产物为蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，位于胞质中，细胞癌基因PIM、MOS、RAF等属于此类。
4.转录因子：定位于核内，可调节某些基因转录和DNA复制，促进细胞的增殖，如细胞癌基因MYC、JUN、FOS等的产物。
5.细胞周期相关蛋白：Cyclin D、Cyclin E、CDK4等。
6.细胞凋亡调节分子：Bcl-2。
七、抑癌基因
（一）抑癌基因及其生物学功能
抑癌基因泛指由于其存在和表达，使机体不能形成肿瘤的那一类基因，也可称作肿瘤抑制基因。
确定抑癌基因的三个必需条件：①肿瘤相应的正常组织中此基因表达正常；②肿瘤中此基因功能失活或结构改变或表达缺陷；③将此基因的野生型导入此基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部逆转恶性表型。
抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长。点突变、缺失、启动子区CpG岛甲基化等变异使其功能丧失可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。抑癌基因的变异通常是隐性的，只有两个等位基因的功能同时失活后才失去正常的抑癌功能。
（二）重要的抑癌基因
目前已知的重要的抑癌基因有p53、Rb、p16、BRCA1、BRCA2、APC、DCC、PTEN、VHL等。其中，p53是细胞周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关；Rb1是细胞周期的转录调节因子；INK4a编码的p16INK4a为CDK的抑制剂，而p19ARF与Mdm2结合，稳定p53；VHL调节蛋白水解；DCC、E-Cadherin为细胞粘附分子；APC参与β-catenin、Wnt信号通路的调节；MADR2、DPC4调节传导TGF信号；PTEN为双特异性磷酸酶；BRCA1和BRCA2为转录调节因子，参与DNA损伤修复；MSH2、MLH1、PMS1、PMS2、MSH6参与错配修复。
八、细胞周期与肿瘤
（一）细胞周期的调节机制
在细胞周期中起调节作用的重要蛋白包括：正向调节的细胞周期蛋白（Cyclins）和周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）；负向调节的CDKs抑制蛋白（CDKinhibitor，CKI）。CDKs的活性表达和调控是细胞周期调控的核心机制，它们各自在细胞周期内特定的时间激活，磷酸化相应的底物，驱动细胞周期各时相的进程。CDKs的时相性激活主要依赖于Cyclins的细胞周期时相性表达、积累和分解。Cyclin与CDKs瞬时结合成活化的Cyclin-CDKs复合物，构成细胞周期的发动机。相应的CDK与Cyclins结合后，CDK的激活与否还受到CDK激活性蛋白激酶（CAK）、CDC25、CDK抑制剂（CKIs）、Cyclin降解等多重复杂机制的严格调控，如CKIs可与Cyclin-CDK复合物结合并抑制其活性，使细胞周期停止或减缓。
人类细胞主要的CDKs有CDK1（Cdc2）、CDK2、CDK4、CDK6；主要的周期蛋白有Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1、D2和D3。CKIs有两个主要的家族：一个是Cip/Kip家族，如p21Cip1、p27Kip1和p57Kip2，主要与CDK2的抑制有关。另一个是INK4家族，包括p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d，它们主要与CDK4和CDK6的抑制密切相关。
（二）细胞周期的启动机制
细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要的调控点在G1期，称为限制点（R点），它决定细胞是否通过G1期进入S期。Cyclin D-CDK4/6和Cyclin E-CDK2驱动细胞周期通过R点，对G1/S时相转换有限速作用。活化的CDK4/6和CDK2作用于pRb，使之磷酸化后释放转录因子E2F，启动DNA复制，细胞进入S期。p15INK4b、p16INK4a、p18INK4c、p19INK4d和p21Cip1可竞争结合Cyclin D，p21Cip1和p27Kip1可竞争结合Cyclin E，从而抑制CDK4和CDK2的活性，诱发G1/S期阻滞。
（三）细胞周期的监控机制
细胞中存在一套对细胞周期进行严密监视的监测机制，即细胞周期检测点机制，其功能是保证细胞复制的忠实性和基因组的完整性和稳定性。检测点功能丧失或异常将导致遗传不稳定性，并增加细胞癌变的可能。细胞周期内有两类检测点：时相次序检测点和DNA损伤检测点。
时相次序检测点可确保细胞周期时相的严格次序和不重复性。在S期检测点，Cyclin E与CDK2结合，启动DNA复制。Cdk2和Cyclin A结合参与G2期的启动和进行。G2/M检测点的核心是Cdc2（编码P34CDC2），激活后磷酸化在M期起关键作用的底物蛋白，使细胞进入M期。Cyclin B1在G2/M转换点与CDC2形成Cyclin B1/Cdc2（即有丝分裂促进因子MPF）。Cyclin B1/Cdc2由CAK（Cdc2 活化激酶，由CDK7和Cyclin H组成）磷酸化激活。P21Cip1可能抑制Cyclin B1/Cdc2。有丝分裂中期到后期转换过程中存在纺锤体装配检验点，以防止染色体分离过程中发生错误。纺锤体装配检测点的成分包括Mad1-3，Bub1/BubR1和Bub3。APC/C-Cdc20复合物控制姊妹染色体的分离及M期Cyclins的降解。
在DNA损伤的情况下，哺乳细胞可将细胞周期阻止于细胞周期的相应时相。假如DNA损伤不能被修复，细胞将进入凋亡程序。ARF-Mdm2-p53途径在DNA损伤诱导的G1期阻滞过程中起重要作用。Cdc25途径在G2期监测点中起重要作用，DNA损伤使Cdc25失活，不能激活Cdc2，实现G2期阻滞。
（四）细胞周期与肿瘤
肿瘤细胞的最基本特征是细胞周期调控机制的破坏，导致细胞的失控性生长，因此肿瘤又被认为是细胞周期异常性疾病。细胞增殖失控和遗传不稳定性是肿瘤细胞最明显的特征，反映其检测点机制和DNA修复系统存在功能性缺陷。
目前发现在人类肿瘤中，各细胞周期中的蛋白分子几乎都可出现不同程度的异常表达。它们或与癌基因和抑癌基因协同作用，或本身作为癌基因促进和维持转化。G1期蛋白分子与细胞癌变的关系十分密切，例如Cyclin D1的过度表达，常见于大多数肿瘤。在不同的肿瘤细胞中，存在着不同的Cyclins和CDKs的过表达和基因的重排。CKIs（p21Cip1）、Rb和p53的异常是对细胞周期驱动机制的更为常见、更为直接的破坏。p16最常见的异常是突变和缺失。
九、细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是细胞的生理性、主动性的“自杀行为”。细胞凋亡是机体在生长、发育和受到外来刺激时清除多余、衰老和受损细胞以保持机体内环境平衡和维持正常生理活动过程的一种自我调节机制。
（一）细胞凋亡的一般特征
胞浆空泡与胞膜融合导致膜发泡（blebbing）；细胞皱缩、变圆，与临近细胞脱离；染色质凝聚、DNA降解；胞质蛋白降解、线粒体功能丧失；核膜破裂，细胞核分解为碎片；胞膜内陷，将细胞内容物包被成囊状小泡，形成凋亡小体；凋亡小体被周围细胞吞噬，不引起炎症反应。
（二）细胞凋亡的主要信号通路
1. 死亡受体途径：死亡受体属肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，通过与相应配体结合，传递细胞凋亡的信号。被激活后可在几秒钟内级联活化Caspase，也可通过激活线粒体凋亡信号，在几小时内完成细胞凋亡。研究得较多的有Fas和TNFR。
2. 线粒体途径：线粒体在接受凋亡信号后释放凋亡因子，包括细胞色素C、Samc和凋亡诱导因子（AIF）等。在细胞色素C和ATP/dATP存在下，细胞色素C和Apaf-1能通过其N端的CARD与Caspase-9结合，导致其自身剪切和活化，并进一步活化下游的Caspase，从而引发凋亡。
（三）细胞凋亡调节分子
Caspase家族、IAPs、死亡配体和受体、Bcl-2家族、TRAIL/Apo2L和DR4、DR5及诱饵受体、p53、MAPKs家族、钙和NO信号等均可参与凋亡的调节。常见的促进凋亡的基因有Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bcl-Xs、Noxa等；抑制凋亡的基因有Bcl2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、ERK、Akt、IAPs、Survivin、FLIP、SODD等。
（四）常见的细胞凋亡检测方法
电镜检测；细胞核的荧光染色，用DAPI、Hoechest33258等染料染色可显示细胞核固缩和断裂的情况；流式细胞术；磷脂酰丝氨酸（PS）标记法，用荧光标记的Annexin-V可检测位于细胞膜内表面的PS外翻到细胞膜的外表面；DNA ladder；单细胞DNA电泳（彗星检测）；DNA缺口标记法，如TUNEL检测；Caspase活性的检测。其他方法：如检测细胞的克隆形成率、线粒体细胞色素C的释放及其膜电位的降低等。
（五）细胞凋亡与肿瘤
癌症发生的重要原因之一是细胞凋亡异常。在恶性肿瘤的发病过程中，细胞凋亡异常的发生机制几乎涉及细胞凋亡信号途径的所有方面。
以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡为目标的凋亡干预技术可能成为治疗恶性肿瘤的基本策略。目前大多数化疗药物都是通过诱导细胞凋亡清除肿瘤细胞。对细胞凋亡机制的深入研究可为抗癌药物的研发提供新的靶点和思路。许多细胞凋亡调节分子被用来作为抗肿瘤药物筛选及肿瘤基因治疗的的靶点。获得FDA批准的Gleevec已成功用于治疗CML，是目前唯一能特异杀伤肿瘤细胞的小分子药物，其研发完全基于对细胞凋亡和信号转导的基础研究。同时，在肿瘤细胞内导入凋亡活化基因或灭活凋亡抑制基因是肿瘤基因治疗的另一策略。例如腺病毒介导的TRAIL基因转移，不但能介导肿瘤细胞的凋亡，而且产生旁观者效应，同时对正常成纤维细胞和肺上皮细胞不起作用，但可大量杀伤肝细胞。而DR4和DR5的单克隆抗体不仅呈现抗肿瘤活性，而且对肝脏细胞没有毒性，相关临床研究正在进行中。
十、细胞分化与肿瘤
（一）细胞分化的概念及特点
细胞分化指在个体发育过程中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程。细胞分化具有稳定性、遗传性、可逆性和普遍性的特点。
（二）细胞分化的影响因素
动物体内不同类型的细胞所含DNA相同，细胞分化的实质是奢侈基因在时间和空间上的差异表达。这种差异表达不仅涉及到基因转录水平和转录后水平的精确调控，而且涉及染色体和DNA水平、翻译和翻译后加工与修饰水平上的复杂而严格的调控机制。
影响细胞分化的因素主要包括以下两个方面：
1. 胞内因素：①细胞质对细胞分化的影响；②核质的相互作用。
2. 胞外因素：①细胞-细胞间的信号作用；②位置效应；③细胞数量效应；④细胞外基质；⑤胞外信号分子；⑥细胞记忆及决定；⑦端粒酶。
（三）细胞分化异常与肿瘤
肿瘤细胞的基本特征之一是细胞的异常分化。恶性肿瘤往往和胚胎组织一样，呈现旺盛的增殖能力，它们常常显示未分化细胞的形态学特征，甚至在细胞膜上表达癌胚抗原。最典型的例子是血液系统恶性肿瘤，尤其是白血病，其发生即是多能造血干细胞在发育分化的某一阶段受阻的结果。95%的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者中存在一种非随机性染色体易位t（15；17）（q22；q21），累及15号染色体上的PML（早幼粒细胞白血病）基因和17号染色体上的RAR（维甲酸受体）基因。PML-RAR融合基因在APL发生中以显性负的方式发挥作用，既能阻止造血细胞分化，同时也能抑制造血细胞凋亡，是导致APL发生的重要分子基础。
由于细胞分化异常在肿瘤发病学上占有重要地位，诱导分化已成为恶性肿瘤治疗的一条途径，例如用全反式维甲酸（ATRA）治疗APL患者，完全缓解率可达80%以上，因而ATRA诱导分化治疗已成为临床治疗APL的首选手段。目前，诱导分化研究所涉及的领域已从血液系统肿瘤扩展到实体瘤，如畸胎瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、鳞状上皮细胞癌等。
十一、肿瘤侵袭和转移
肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的基本特征和重要标志，是恶性肿瘤的主要致死原因。肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进入循环系统的过程，同时癌细胞在继发组织器官中定位生长也包含侵袭。肿瘤转移是指肿瘤细胞脱离原发部位，通过多种转移途径到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。
（一）肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，主要步骤包括：①早期原发癌生长；②肿瘤血管形成；③肿瘤细胞脱落进入基质形成侵袭性生长；④进入脉管系统形成微小癌栓；⑤锚定于特定的继发组织或器官；⑥肿瘤细胞穿出血管进入周围组织形成转移灶；⑦转移灶中的血管生成；⑧免疫逃避。
（二）肿瘤转移的途径
目前已认识到的肿瘤转移途径主要有淋巴道、血道和种植转移。
（三）肿瘤转移的器官选择性
肿瘤转移是有组织、非随机、存在器官选择性的过程。肿瘤转移的器官选择性的影响因素包括：
1.肿瘤细胞的异质性；
2.器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响；
3.器官微环境内转移介质分子（生长因子、粘附分子和化学趋化因子）的影响。
（四）肿瘤转移相关基因
肿瘤转移涉及多个信号转导通路的异常，这些异常与癌基因、抑癌基因的改变有关。研究表明MTA1的表达水平与肿瘤细胞的转移能力呈正相关。肿瘤转移过程中不仅有促转移基因的激活，也伴有转移抑制基因的失活。肿瘤转移抑制基因指在体内可以特异性地抑制转移形成，而不影响原发肿瘤生长的一类基因。目前已知的转移抑制基因有nm23-H1、nm23-H2、KAL1、CD44、KISS1、BRSM1和NMK4。
十二、信号转导机制与肿瘤
（一）细胞内信号转导系统
信号转导是指细胞膜上或胞内受体与外界信号特异性地结合，将信号转换后传给相应的细胞内反应系统，使细胞对外界信号作出适当反应的过程。
细胞间信号转导一般分为直接转导和间接转导。直接转导指信号分子通过细胞间隙连接而进行信息传递，能调节小分子的直接流动。间接信号转导指通过大分子信号或相隔一段距离细胞分泌的信号分子进行的信号转导。少数信号分子可穿过细胞膜进入细胞，与胞质或胞核中的效应受体结合，形成复合物，并与DNA结合启动基因的表达。多数信号分子不能穿过细胞膜，而是与细胞膜上的相应受体结合，先将细胞外的第一信号转换为细胞内的第二信号，通过一系列途径将信号传递到效应器，引起相应的细胞反应，即所谓的跨膜信号转导。
（二）跨膜信号转导系统
跨膜信号转导系统由配体（第一信使）、细胞膜受体、第二信使和细胞内信号传递体系组成。受体所接受的外界信号统称配体。细胞膜受体为跨膜糖蛋白，其配体主要是一些亲水性的、不能直接穿越质膜的肽类激素、生长因子和神经递质等。膜受体的基本类型包括：离子通道受体、催化型受体、G蛋白（GTP结合蛋白）偶联受体。其中G蛋白偶联受体是膜受体中最大的家族，分布广泛、类型多样，如5-羟色胺受体，肾上腺素受体等。受体与G蛋白偶联，当配体与受体结合后，触发受体构型改变，使G蛋白的亚单位被激活，催化下游效应分子腺苷酸环化酶、磷脂酶等，在胞内产生第二信使cAMP、cGMP、NO、IP3、DAG、Ca2+等。通过激活胞浆内的一些激酶，如Ca2+/CaM、PKA、PKG、PKC等将信号继续传递下去。蛋白激酶使底物发生磷酸化，介导蛋白质的磷酸化和去磷酸化级联反应，调节基因表达并产生一系列生物效应。此外，受体激活G蛋白的亚单位，可活化Ras蛋白并启动和激活MAP激酶通路。
从分子意义上讲，细胞内信号传递过程是以一系列细胞内蛋白质的构象和功能改变为基础的级联反应。来自细胞外的信号经过细胞内逐级雪崩式的酶促放大作用，迅速扩播和传递到整个细胞。
（三）信号转导异常与肿瘤治疗
在肿瘤发生发展过程中，由于正常的基因调控紊乱，可导致细胞信号传递网络的异常。最常发生异常的信号转导通路有：酪氨酸激酶受体通路、G蛋白偶联受体通路、TGF通路、TNF通路、Wnt通路、Integrin传导通路、Hedgehog通路、MAPK通路等。与正常细胞相比，肿瘤细胞中往往一些通路处于异常活跃状态，而有些通路却传递受阻。不同通路之间有着错综复杂的调控网络，因此一种信号的改变，能引起多个通路的反应。
大部分人类肿瘤都伴随着信号转导通路的异常，可引起细胞过度增殖、凋亡受阻、血管形成、浸润与转移，因此它们也是肿瘤治疗的靶标。针对信号通路中某些特定的靶分子所设计的一些药物（如单抗、小分子化合物等），已经给肿瘤临床治疗带来希望。乳腺癌中HER-2扩增和异常表达与临床耐药及预后密切相关。Herceptin是HER-2的单克隆抗体，通过与HER-2的膜结合区域结合，阻滞由HER-2传递到核内的生长信号，引起肿瘤细胞的凋亡，并可抑制HER-2介导的血管生长，从而增加化疗药物的作用，对一部分高分化乳腺癌患者非常有效。95%的慢性髓性白血病（CML）中存在Ph染色体，即t（9；22）染色体易位，导致ABL和BCR基因融合，产生210kDa的融合蛋白。已被FDA批准上市的治疗CML的小分子化合物STI571（商品名为Gleevec），即是针对该融合基因设计的小分子抑制剂。
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