临床研究方法

第七节　临床研究方法

现代肿瘤内科治疗的发展只有半个世纪的历史，但无疑已是临床肿瘤学中一个重要分支。目前一般公认内科肿瘤学是一门崭新的专业，并且是最活跃的研究领域之一。内科肿瘤学的发展在一定程度上与抗肿瘤新药的发展有关。因此，在临床上如何确定一个新药的疗效和价值多年来是个受人广泛重视的课题。以往各国试用新药的方法不统一，错估某一药物的疗效或过早放弃有效新药的例子并不罕见，试用周期一般也较长。近20年来随着推荐到临床的新药日益增多，新药的临床试验在很多国家已有规范，简称为GCP（Good Clinical Practice）。近十年来，WHO和欧美发达国家开始了国际一体化（ICH）的尝试。目前国际上已经有了统一的步骤和指标，并已经开展了很多国际间协作研究。从1985年药品法颁布以来，我国政府对新药的发展十分重视，制定了相应的法规。1998年卫生部发布了《药品临床试验管理规范（试行）》，1999年国家药品监督管理局修订了上述规范并正式实施。

一、新药临床试验的发展

国际和我国抗肿瘤药物临床试验的几个阶段：

1940～1950年代

国际：大量寻找和研制新药，但无科学方法，错误估价的例子不少。我国：开始研制抗肿瘤新药如更生霉素（放线菌素D，当时叫放线菌素K），由于方法不正确，出现很多无效的抗肿瘤药，典型代表为神农丸。

1960～1970年代

国际：开始重视试验方法并大量筛选抗肿瘤新药，合成了氟尿咪啶和环磷酰胺等有效的新药。我国：提出以客观改变为依据的科学临床试验方法，并研制N—甲酰溶肉瘤素，消卡芥和三尖杉酯碱等。由于历史原因“新药”大量涌现，典型代表为“文化大革命”时期的“八匹马”。

1980年代

国际：方法逐渐统一，有效新药迅速增多。我国：大量仿制国际上有效新药。1985年我国实施药品法，制定相应的新药临床试验方法和成立药品审评委员。

1990年代

国际：国际一体化（ICH），希望尽量减少重复。我国：1998年我国颁发《药品临床试验管理规范》（试行），1999年修订后正式颁布。

二、观察的项目和终点（end points）

目前一般认为对药物对人体的效应应当作全面的观察，并大多已经有了国际上公认的指标。

（一）不良反应

包括药物对各个脏器的影响。目前常用的为美国国立肿瘤研究所（NCl）和欧洲癌症研究组织（EORTC）的规定。

（二）肿瘤体积的改变

分为可测量的病变和可估计的病变，按国际抗癌联盟（UICC）和世界卫生组织的规定分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），无效（NC）和进展（PD）四级。目前国际上有较多使用Recist标准评价临床治疗疗效。

（三）缓解期和生存时间

包括药物控制肿瘤的时限和病人生存的时间。计算的方法如表4.5所示。

表4.5　药物控制肿瘤的时限和病人生存时间的计算方法

（四）生活质量（QOL）

20世纪末人们注意到治疗后病人生存质量的重要性。各国已经有了适当的试点和试行的指标。我国已经开始了这方面的研究，但目前尚无国际统一的指标。

三、进入临床试验的新药应具备的条件

进入临床试验新药由于对象为人，一方面需要注意科学性，另一方面必须保证对病人没有损害。这也是《赫尔辛基宣言》的基本要术。世界各国一般对药物及病例的选择要求以下五方面条件：

（一）对药物的化学结构或成分、性质、质量控制、在体外和动物体内的抗肿瘤作用、毒性、体内代谢等必须有一定了解。我国新药临床前研究规定为19项。这就说明临床肿瘤学家只能从药理学家手中接受新药经药政部门批准后开展临床研究。不经一定临床前研究和经过审评程序就开展临床研究是违法的和不负责任的。

（二）所选病例应有可靠的诊断，一般要求有病理细胞学诊断，确定原发及转移的部位。

（三）除去以往治疗的影响。

（四）在临床试验的第Ⅰ、Ⅱ期应当使各方面条件尽量一致，减少一些未知因素的影响，最好采用单一药物治疗。在试验的Ⅲ、Ⅳ期与其他药物进行对比及确定在综合治疗中的地位时，必须有足够的例数及严格的对照，不然所得结论就不易可靠。除非特殊情况外Ⅱ期临床研究应有单药或至少的部分病例单药治疗的观察。

（五）负责试用的临床医师必须具有一定肿瘤学知识，应当熟知其他治疗手段（手术、放射线及常用的化学药物）可能取得的效果。一般来说，只有经主管部门批准的临床药理基地和经过培训对药物及临床试验规范（GCP）有相当了解的医师才能担任主要研究者（PI），他的任务是制定研究计划，向管理委员会报告求得批准，指导整个项目的实施和解决可能出现的不良事件（SAE），组织协作会议和总结。我国目前的法规规定只有经批准的药理基地才有资格组织临床试验和担任主要研究者。

根据以上原则，大多数国家规定在开始试用新药时需提供以下三方面的具体资料：

1.药物方面的资料

（1）新药的化学成分：合成药要求给出化学结构，抗生素和植物提取物及民间单方必须首先进行化学鉴定，提供来源及成分。特别是质量控制。

（2）毒性试验的资料：一般应包括对啮齿动物的毒性观察：不同给药途径的急性致死量和半数致死量；慢性或亚急性试验，对各主要系统功能的影响等。由于这些小动物与人的差异较大，在临床试用前还必须有狗的毒性资料，最好有猿的急性和慢性毒性试验结果，出现毒性的时间和严重程度以及动物死亡原因等。只有在动物中毒性不大的药物才允许试用临床。

（3）抗瘤谱

2.临床前药理资料：除了前述药效和安全性资料外，最好能有药物在动物体内的吸收、分布、排泄以及作用机制等资料。

3.临床资料：为了进行正确的试用，要求注意并记录病人的以下几方面资料，以便进一步肯定新药的疗效：

（1）一般记录：年龄、性别、职业等。

（2）病人的一般情况、工作能力、精神状态等。

（3）肿瘤的生物特性：

原发肿瘤的部位。肿瘤的病理类型，分化程度。

肿瘤引起的全身症状（功能性肿瘤常可引起明显的生理功能紊乱，肿瘤侵犯了某一器官或产生某些物质也可导致功能失常，且许多病人有非特异性表现如发热、乏力、体重下降等）。

肿瘤的生长速度，发展趋向（应记录不同时期肿瘤发展的情况以估计生长速度；并应记录近来发展情况、相对稳定或迅速长大，有的肿瘤也可能有自发缓解，均应注意）。

（4）分期：肿瘤发展的阶段、广泛性、侵犯的器官（需要在病史中对各系统进行复习，详细进行全面体检和作必要的化验以确定有无转移），常可用分期表示。播散途径：直接蔓延、沿淋巴系统播散或血行播散。

（5）以往治疗情况：治疗种类、方法、起讫日期、是否正规、有无疗效；应详细记录手术经过及发现，放射治疗照射部位及剂量，化学治疗的给药途径、剂量及毒性等。

（6）重要器官的功能：有无肝、肾、呼吸系统及心血管系统机能障碍，特别应注意病人的造血系统状态，一般应作肝、肾功能检查，胸透视及骨髓穿刺，必要时应作心电图检查。

（7）其他疾病：有的并发症可能影响治疗及毒性反应，亦应注意。

试用单位需有专门人员负责；负责试用的临床医师必须具有一定药物及肿瘤学知识。试用前应先确定疗效和毒性的观察指标和试用过程中的临床观察、化验及特殊检查等方面的规划和常规。

四、临床试验的伦理问题

如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。

每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物。不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学（evidence based medcine）。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。

GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》（JAMA）发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。

从伦理的角度大致的顺序如表4.6所示。

表4.6　临床试验的伦理考虑

一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前（称为新辅助化疗），目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。

五、临床试验的分期和要点

一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表4.7所示。

表4.7　新药试验的设计和目的

有效结合基础研究和临床I、Ⅱ、Ⅲ期试验才能将新的治疗方法迅速推广到临床，研究结果必定会使临床出现变化。因此，需要应用恰当的方法使临床研究结果明确、结论可靠。

探索新治疗的试验是个长期的过程，在此期间涉及不同类型的试验。首先就是准确定义研究目的以确定研究的类型。研究大致分为以下三个类型：Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床研究。

（一）Ⅰ期临床研究

Ⅰ期临床为完成临床前实验后在人体中首次进行的研究。在剂量逐渐升高的过程中了解毒性特征。前提是假设随着剂量的提高，药物的作用与毒性反应均会增加。

通常Ⅰ期临床研究的目的有：

①摸索通过某种给药方式及用药途径的最大耐受剂量（MTD），并推荐给Ⅱ期临床，即可以接受的有潜在疗效及毒性的剂量。

②了解该药物的剂量限制性毒性（DLT）和毒性特征（涉及哪些器官）及程度（可预测性，程度，持续时间，可逆性）。

③研究药物的药代动力学及药效动力学特征。

④可能的抗肿瘤活性。

（二）Ⅱ期临床研究

Ⅱ期为Ⅰ期后，大规模、随机对照Ⅲ期试验前所进行的临床研究。

Ⅱ期临床试验涵盖了一系列不同的研究。主要将Ⅱ期临床单药在特定肿瘤的疗效、毒性的评估与探讨新药治疗的有效性或与其他药物联合或其他模式治疗的可行性研究区分开来。

目的：（单药）Ⅱ期临床前期研究是设计用来检验对具有代表性特定肿瘤的抗肿瘤活性。通常基于药品开发的目的和临床前研究以及Ⅰ期临床研究的结果。Ⅱ期临床前期研究的另外一个目的是进一步研究药物的毒性反应，特别是累积毒性（Ⅱ期临床研究中比Ⅰ期临床更容易）以及如何处理毒性反应的方法（特别是预防措施、同步处理）。Ⅱ期临床前期研究还要探讨药代学与药动学的关系。总之，Ⅱ期临床前期研究的主要目的是判定或者停止进一步探讨、研究这个新药、或者继续进行临床开发。

（三）Ⅲ期临床研究

Ⅱ期临床研究中，哪怕见到了极其微小的疗效都应在随后的Ⅲ期临床中加以确定。Ⅲ期临床的本质是比较，即一组患者接受新的治疗，另外一组病人进行标准治疗或空白对照。

Ⅲ期临床研究的目的为：

确立在疾病的自然病程（治疗过）治疗后的疗效。在这种情况下，对照组应为安慰剂或空白对照与现行最佳标准治疗相比较，确立新的治疗疗效与现行最佳标准治疗相比较，疗效一样，但严重不良反应较轻（等效或非优性试验）。

六、存在问题

尽管新抗肿瘤药的临床试验已经积累了很多经验，但存在的问题仍然不少。与抗感染药物和治疗内分泌药物相比最大问题是临床前对疗效和不良反应的预报体系尚不理想。此外，由于肿瘤本身的不均一性，疗效和不良反应在不同人群差异也比较大。所以基础研究十分重要。近年来除了细胞毒类以外肿瘤治疗的靶点增多，也为临床试验带来困难。例如生物治疗的临床试验方法显然不能与细胞毒类研究一样（见表4.8）。前者的合适剂量是提高免疫或基因功能的剂量而不是我们这里所述的MTD；前者的靶点和化疗也不相同，观察指标也不能一样；前者更重视生存质量（QOL）和时间而不主要是肿块缩小等等。

表4.8　生物治疗和化学治疗的不同

远期的不良反应愈来愈受到注意。很多病人治愈后生育能力和其他器官的功能损伤，以及儿童病人的发育问题都应重视。

统计学在临床试验中愈来愈重要，如何做到既符合科学性和伦理性要求又能节省人力物力是一个实际问题。可喜的是目前已经有了可供参考的指导原则。

我们曾对我国新抗肿瘤药物的临床试验作过讨论。总的结论是：很多需要进一步提高。其中一个简单问题是疗效和不良反应的观察中疗效往往不经确认；不良反应往往记录不够以致疗效偏高；而报告的不良反应偏低。这些都有待不断开展GCP的培训和完善法规；特别是监察和督察制度的坚持。另一方面研究人员素质的提高，也是当务之急。

（张居卫　杨　青　朱炳华　王连东　李　洋　宋振玉　王正鸾）