肿瘤放射治疗总论

第二节　肿瘤放射治疗总论

目前，放射治疗已成为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，据国内外文献的报道，所有恶性肿瘤患者的70%左右，在病程的不同时期都需要作放射治疗。有些肿瘤单纯放射治疗能够治愈，如Ⅰ期鼻咽癌单纯放射治疗的5年生存率达到95%，局部晚期鼻咽癌选择以放射治疗为主的同步放化疗5年生存率也提高到60%～70%。早期声门型喉癌、口腔癌、宫颈癌可首选放射治疗，同时放射治疗与化疗/手术综合治疗在头颈部肿瘤器官功能保全治疗中起到重要作用。

一、放射物理概述

（一）电离辐射有两大类：电磁辐射和粒子辐射

1.粒子辐射包括电子、质子、中子、负π介子和氦、碳、氮、氧、氖等重粒子，除去中子不带电外，所有其他粒子都带电。它们的物理特点之一就是在组织中具有一定的射程，即达到一定深度后，辐射能量急剧降为零，形成Bragg峰。这一特点在临床治疗中有重要意义，位于射程以外的组织可以免受辐射的作用，认识这点有利于保护肿瘤周围的正常组织。

2.电磁辐射由X线和γ线组成，前者由X线治疗机和各类加速器产生，后者在放射性同位素蜕变过程中产生，目前临床上常用的有钴-60，铯-137，铱-192。

（二）放射治疗中常用的放射线剂量单位

为吸收剂量，即单位质量所吸收的电离辐射能量，按照SI单位制吸收剂量单位为戈瑞（Gray），以符号Gy表示，1Gy＝1J/kg，1Cy＝100cGy。R（伦琴）则为照射量的单位，1R＝2.58x10^-4C/kg。

（三）临床实践中应用的X线按其能量高低可分为

1.接触X线或浅层X线：10～125kV，适用于治疗皮肤表面或皮下1厘米以内病变。

2.深部X线：125～400kV，适用于治疗体内浅部病变。

3.高压X线：400kV～1MV。

4.高能X线：2～50MV，主要由电子直线加速器产生，为目前放射治疗中最为广泛应用的治疗设备，它可治疗体内各个部位的肿瘤。X线能量增加穿透能力亦增加，高能X线骨吸收与软组织吸收相近，最大剂量点在皮下，有保护皮肤作用。

照射方法：临床上常用的照射方法有两大类：近距离放射和远距离放射。

1.近距离放射时把密封的放射源置于需要治疗的组织内（组织间照射）或人体天然腔内（腔内照射）。近距离照射时剂量主要受距离平方反比定律的影响，随着与施源器的距离增加剂量迅速降低。以往，作组织间插植或腔内照射时使用的放射源为镭和氡，由于其半衰期太长，给放射防护带来很大困难，现已废弃不用而为人工同位素，如¹³⁷Cs、¹⁹²Ir和⁶⁰Co替代。

近距离治疗的优点是可在肿瘤组织内给以高剂量照射，而周围正常组织的受量小，低剂量率持续照射还具有某些生物学上的优点；缺点是靶区内剂量分布不均匀，治疗的容积不宜太大，其应用也受到解剖部位的限制。因此，近距离治疗主要用于对肿瘤局部的加量照射，在多数情况下要与外照射配合使用。

2.远距离照射时，照射装置远离病人，放射线必须经过体表皮肤及体内正常组织，然后才能达到肿瘤组织，也称为外照射。这是目前放射治疗中应用最多的照射方式，其体内剂量分布取决于射线能量、源皮距、体内吸收物的密度和原子序数。外照射的临床剂量学的原则是：①靶区的剂量要求准确；②靶区内剂量分布要均匀，最高剂量与最低剂量的差异不能超过10%；③应尽量提高治疗区域内剂量，尽量使周围正常组织的剂量减少至最低程度；④尽可能不照射或少照射肿瘤周围的重要器官，如脊髓、眼、肾等，其照射剂量不能超过其耐受量。

国际射线委员会（ICRU）报告29对外照射剂量分布作了如下规定：

肿瘤区：通过临床体查和各种影像诊断手段确定的肿瘤大体范围。

靶区：肿瘤区加上其周围有显微扩散的范围。

计划区：包括靶区本身生理性运动范围及日常治疗中摆位引起的变动范围。

治疗区：治疗计划中80%等剂量线所包括的范围，其形状和大小应尽可能与计划区相符。

照射区：治疗计划中50%等剂量线包括的范围。

（四）放射治疗的实施过程

1.治疗方针的确定：在肿瘤确诊后，根据病人肿瘤的类型、部位、临床分期以及病人的身体状况等因素确定治疗方针，即是否要做放射治疗？放疗的目的是根治性的、辅助性的还是姑息性的。

2.确定靶区：也即确定照射的部位和范围。体表肿瘤往往通过体格检查就能确定靶区，但体内的肿瘤都需要凭借多种影像诊断手段，如X线检查、B超、CT或MRI等检查来确定体内肿瘤的位置、体积及其周围器官的侵犯情况，局部和区域淋巴结转移情况等来确定靶区。肿瘤的病理类型、分化程度等对靶区确定也有重要意义，治疗方针不同对靶区的确定也有影响。

3.制定治疗计划：根据靶区的部位、大小、与周围重要器官的解剖关系等，利用计算机治疗计划系统制定治疗计划，确定照射野的大小、数目及其位置，放射源的选择，照射方式（垂直照射、成角照射，源皮距、等中心照射等），是否需用修饰射线的装置，如楔形滤过板、个体化的挡块、甚或多叶光栅的使用等。

4.治疗计划的验证和定位：治疗计划经临床医生审核确定后必须在模拟机上复核、定位。

5.治疗计划的执行：治疗计划经模拟机核对后就可以正式开始治疗。在有条件的单位，第一次治疗时应该在治疗机上摄取射野证实片，对治疗计划作进一步核实。

（五）放射治疗新技术

三维适形放射治疗/调强放射治疗

随着计算机技术的进步和加速器设备的升级，放射剂量分布在空间三维方向上与肿瘤形状一致的三维适形放射治疗（3-dcmensional conformal radiotherapy，3-DCRT）技术和不仅剂量分布与肿瘤形状一致，而且剂量强度分布也可以调节的调强适形放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技术得以实现，在放射物理的保障下，这些技术在临床上的应用越来越普及。

二、放射生物概述

1.放射线对生物体作用时，细胞关键的靶为DNA，它的作用可分为直接作用和间接作用。放射线可直接作用于DNA，使其结构改变，由此产生生物效应，这种直接作用主要见于高LET射线。间接作用是放射线与生物体内占主要组分的水分子作用，产生H₂0⁺和OH^-等自由基，后者可对DNA造成损伤，低LET射线以间接作用为主。这种作用可以进行修饰以达到增强或减弱放射效应的目的。氧是最有效的放射敏感性化学修饰剂，可与离子基结合生成过氧化物。后者比自由基更稳定，存在时间较自由基长，毒性亦更大，故能提高放射线杀伤作用。

2.放射线的生物效应与细胞丧失无限增殖能力有关。因此，损伤显现的快慢，至少部分地与组织的增殖活力有关。增殖活跃的组织，如消化道黏膜、骨髓和皮肤表皮等损伤显现得早，而由缓慢增殖细胞组成的组织如中枢神经系统和周围神经系统、肾、真皮、软骨和骨显现损伤慢。这些组织的损伤主要与其中靶细胞的枯竭有关。

3.放射线杀伤细胞的程度与剂量的大小有关，这种量效关系可用细胞存活曲线来表示。它的特点可用下列参数来描述：D。值是曲线直线部分，使细胞存活下降到照射前37%所需的剂量，亦称为平均致死剂量；外推值n和准阈剂量D，是反映肩区大小的参数；初始斜率D：是指存活曲线的初始直线部分，亦即在低剂量区存活细胞分数降低到37%时所需的剂量。如同一实验数据用线性二次模型拟合时，存活曲线由两部分组成，起始部分与剂量成正比，系数决定低剂量照射时的损伤程度；后一部分与剂量平方成比例，系数代表效应的超线性部分。α/β值是指两个杀灭部分相等时的剂量。

4.分割照射过程中，正常组织和肿瘤的反应。

（1）放射损伤的修复。细胞受照射后可产生致死性损伤或其损伤可被修复，不引起细胞死亡。放射损伤修复可分为潜在致死损伤修复和亚致死损伤修复。

潜在致死损伤修复是指在某些情况下可导致细胞死亡的损伤，如果照射后条件改变容许修复时，原本要死亡的细胞可得到挽救。总的来说，照射后细胞分裂受到抑制时最有利于潜在致死损伤的修复。潜在致死损伤修复和许多因素有关。高LET射线照射时没有潜在致死损伤修复。它与细胞周期时相关系密切，只见于S期。

亚致死损伤的修复：细胞生存曲线中肩区的存在表明细胞能够修复某些损伤，即亚致死损伤。亚致死损伤修复与许多因素有关。高LET射线照射后没有亚致死损伤修复。乏氧细胞亚致死损伤修复减少。亚致死损伤修复通常进行得很快，照射后1小时内出现，4～8小时内即可完成。

（2）再氧化。目前已知，电离辐射生物效应最重要的修饰剂是氧分子。要获得相同的细胞杀伤，乏氧条件下所需的剂量比有氧条件下的剂量要高。氧效应可用氧增强比OER表示。用X线或γ线照射时，哺乳动物细胞的OER在2.5～3.5，这表示要获得相同的杀伤，乏氧条件下的照射剂量是有氧时剂量的3倍。

现已证明实验动物肿瘤含有乏氧细胞。ThomLinson和Gray首先提出人肿瘤中有乏氧区域存在。乏氧并不是一个恒定的因素，这与在分割照射过程中肿瘤细胞的再氧化有关。照射后，由于肿瘤细胞总数减少，血供不变时血管密度相应增加，缩短了血管与原来乏氧细胞之间的距离。照射后肿瘤细胞总数减少降低了氧的消耗，因与血管距离加大而产生的氧分压降低的梯度变浅。由于这些因素的存在，肿瘤组织在分割照射过程中出现再氧化。

动物实验提示再氧化出现的速率有很大的变动，一般很快发生，绝大多数在6～12小时内完成。但关于人肿瘤再氧化出现的快慢尚无确切的资料。

（3）细胞增殖周期的再分布。细胞处于不同的增殖周期时相放射敏感性是不同的。M.Terasima等研究发现M期最敏感，C2期也敏感，Gl后期及S期抗拒。单次剂量照射后，由于敏感时相的细胞优先被杀灭的结果，原来不同步的细胞群会同步处于比较抗拒的增殖时相。当这些较为抗拒的细胞重新进行增殖时会进入较为敏感的时相。这种细胞增殖周期的再分布产生了“自身增敏作用”。不产生增殖的细胞群内则无此作用。

（4）细胞再增殖。在分割照射过程中，两次分割照射间歇期可有细胞增殖出现。目前已有证据表明人肿瘤在放疗期间也有加速再增殖。这主要从头颈部肿瘤治疗结果的分析中得到。从TCD50的分析中发现头颈部鳞癌再增殖的时间在治疗后4周左右开始，以后就出现加速再增殖。

治疗总时间的长短对人肿瘤局部控制率的影响比一般认为的要大。由于在放疗过程中有肿瘤再增殖，因此，不必要地延长治疗时间是有害的。如果由于急性反应在疗程中需要暂时中断时，应尽可能的短。非医疗原因造成的治疗中断（如机器故障、假日）可通过一天治疗两次来补偿。有计划的分段治疗是不可取的。生长快速的肿瘤一定要加快治疗，对有高增殖指数的肿瘤，不论其生长速率快慢，也应加快治疗，因为治疗后它们可能因细胞丢失率降低而加速增长。实际上，各种肿瘤都应尽可能快地治疗。

5.正常组织和肿瘤组织放射反应的动力学。不同的正常组织对放射的反应也不同，按其反应发生的情况可分为早反应组织和晚反应组织两大类。一般认为增殖活跃、更新快的组织属早反应组织，如表皮、骨髓、消化道黏膜等；而增殖缓慢、更新慢的组织，如中枢神经系统和周围神经系统、肾、软骨和骨等属晚反应组织。

早反应组织的放射损伤表现为急性反应。晚反应组织的放射损伤表现为晚期反应，产生的速率与剂量有关。照射剂量越高，放射损伤也越大，损伤出现得更快。

早、晚反应组织在分割照射中反应的不同有重要的临床意义。分割照射时，单次剂量大对晚反应组织的损害大。用两个不同的分割照射方案获得相同的急性反应时，单次剂量大的方案晚期反应严重。采用单次最小有效剂量治疗肿瘤时可提高晚反应组织的耐受量，从而提高治疗增益。为了达到最大的治疗增益，晚反应组织的亚致死损伤修复必需彻底。在每天多次分割照射时，两次照射的间隔时间至少需6小时；脊髓亚致死损伤的修复时间甚至更长。

绝大多数肿瘤均含有一定比例的增殖迅速的细胞。因此，它对分割照射中的反应与早反应正常组织相似。