抗肿瘤新药的临床试验

第四节　抗肿瘤新药的临床试验

进入21世纪循证医学、诊疗规范化和个体化已经成为临床学术界公认的趋向。可靠的临床试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好？从而使疗效进一步提高。这就把科学严紧的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。临床试验规范（good clinical practice，GCP）的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。为了病人的利益，人们必须不断提高临床试验的水平。当前，临床肿瘤学正处于一个重大变革时期，循证医学、诊疗规范化和个体化已经成为大家努力的方向。由于临床研究发展很快，多数新药均需要和标准治疗方法对比。目前国际上正在树立一种新的概念“参加临床试验能得到最新、最好的治疗”。

一、进入临床试验的新药应具备的条件

进入临床试验新药由于对象为人，一方面需要注意科学性，另一方面必须保证对病人没有损害。这也是赫尔辛基宣言的基本要术。世界各国一般对药物及病例的选择要求以下五方面条件：

1.对药物的化学结构或成分、性质、质量控制、在体外和动物体内的抗肿瘤作用、毒性、体内代谢等必须有一定了解。临床肿瘤学家只能从药理学家手中接受新药经药政部门批准后开展临床研究。不经一定临床前研究和审评程序就开展临床研究是违法和不负责任的。

2.所选病例应有可靠的诊断，一般要求有病理细胞学诊断，确定原发及转移的部位。

3.排除以往治疗的影响。在试用新药时我们一般要求两种治疗之间应有一定间隔，为了避免以往放射或化学治疗的后期影响，对于一般肿瘤最好间隔1～2月以上。

4.在临床试验的第Ⅰ、Ⅱ期应当使各方面条件尽量一致，减少一些未知因素的影响，最好采用单一药物治疗。在试验的Ⅲ、Ⅳ期与其他药物进行对比及确定在综合治疗中的地位时，必须有足够的例数及严格的对照，不然所得结论就不易可靠。除非特殊情况外，Ⅱ期临床研究应有单药或至少部分病例单药治疗的观察。

5.负责试用的临床医师必须具有一定肿瘤学知识，应当熟知其他治疗手段（手术、放射线及常用的化学药物）可能取得的效果。对一般肿瘤只有在常规治疗手段不能解决病人问题，或治疗后复发及无效的病例才试行药物治疗。在开始试用前应确定能作为观察指标的客观表现。。

二、临床试验的伦理问题和GCP指导原则

如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，是一个现实的问题。国际上正在树立一个新概念“临床试验可以给病人提供最新最好的治疗”。我们正是为了解决病人的问题才开展临床研究，和病人的追求和利益应当是一致的。

伦理委员会是进行临床研究的权威机构。各种临床研究在启动前必须经过他们批准，在进行过程中和结束时也均需要报告。从而保证赫尔辛基宣言的具体实施。

GCP是用以设计、实施和报告临床试验的一种规范，以便向公众保证资料的完整可靠、患者的权益和隐私能得到保护。我国卫生部和国家药品监督管理局对新药的临床试用方法十分重视。1998年颁布了《药品临床试验管理规范》（试行），并在全国各地举办GCP培训班。1999年国家药品监督管理局颁布规范做为正式法规。2003年又进一步做了修订。

三、临床试验的分期和要点

目前国际上已经有了统一、公认的方法。一般可以将新药试用的步骤分为四期，其目的及方法见表5.6。

表5.6　新药试用的设计和目的

四、临床试验存在的问题

尽管新抗肿瘤药物的临床研究已经积累了相当经验，存在的问题仍然不少。最大问题是疗效和不良反应的预报体系尚不够完备。此外，由于肿瘤本身的不均一性，疗效和不良反应在不同人群的差异也较大。所以，基础研究十分重要。

近年来除了细胞毒类以外，肿瘤治疗的靶点增多，也为临床试验在方法学方面带来困难。例如生物治疗的临床试验方法显然不能和细胞毒类一样，前者的合适剂量是提高免疫或基因功能的剂量而不是我们这里所述的MTD；前者的靶点和化疗也不相同，观察指标也不能一样；前者更重视生存质量（QOL）和时间而不主要是肿块缩小，并且更重视生活质量的改善和远期结果。制定国际统一的试验方法是无疑是当前一个重要的研究课题。

五、展望

如果我们回顾一下近半个世纪肿瘤治疗的历史，就可以清楚看出以下十分有趣的现象：最初被治愈的肿瘤是那些相对来说比较局限、分化较好、较少转移的皮肤癌、子宫颈癌、头颈部癌和早期乳腺癌。播散、甚至区域性淋巴结转移在那时都被列为比较难治，而多处转移则意味着不治。对那些“恶性程度高”、未分化或低分化的肿瘤如骨肉瘤、绒毛膜上皮癌、小细胞肺癌和一些在明确诊断时就属于全身性的肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤及白血病更一概认为是预后危险的“不治之症”，如表5.7所示。对于前一类肿瘤的治愈主要应归功于手术和放射治疗；近30年来后一类肿瘤有很多已得到治愈，这是由于对肿瘤生物学特别是播散规律、微小转移的认识和内科治疗的发展而实现的。

对于早期病例，通过综合治疗可以提高病人的治愈率和生活质量，最好的例子是乳腺癌和骨肉瘤，中晚期病人，通过综合治疗也有相当部分可得治愈，而更重要的是延长生存期和改善生活质量。重视姑息和支持治疗也是当前受到广泛重视的一个方向。

表5.7　肿瘤的增殖与播散

假如我们把常见肿瘤从局部到播散的趋向排成一个如表5.7那样的谱，就会看到早年解决左边局限这一端，由于手术能切除，放射能照射一个区域。而近40年来主要解决的是右边这一端，因为现有的化学治疗大部着眼于增殖，把增殖过程中必要的物质特别是DNA作为靶点。当前，除了新抗癌药物增多、疗效也有明显提高以外，对于肿瘤发展过程中机体免疫特别是细胞免疫的功能已有比较明确的认识，对于各类基因的调控正在被认识，并已开展相应的基础和临床研究。生物治疗在有的肿瘤已取得一定成果，靶向治疗也有可喜前景。1998～1999年间的重要进展是两种单克隆抗体进入临床，到2005年在ASCO选出的十一大进展中有3项是乳腺癌、肺癌和大肠癌靶向治疗的成果。所以，我们相信：这种左右两端的成功，必然会向目前还解决不够理想的“中间地带”延伸，早晚会有一天会合，也就是能够根治大部分肿瘤病人，这就是肿瘤学家的乐观主义。美国儿童肿瘤在过去36年间治愈率有了明显提高，这对成人肿瘤无疑是一个很好范例。不庸置疑，由于肿瘤病因、发生发展以及生物学行为的复杂和不均一性，这一进程可能需要几代人才能完成。但无论如何，“不治之症”的论点和无所作为的观点都已经并将继续被证明是错误的。