自身免疫病的发生机制

三、自身免疫病的发生机制

自身免疫病的发生机制十分复杂，每种自身免疫病的发生均可能涉及多种因素的综合作用。不同的自身免疫病，其发病机制各异。

（一）自身抗原的形成

1.隐蔽抗原的释放　手术、外伤、感染等因素破坏隔绝屏障，脑、眼晶状体、睾丸、精子等隐蔽抗原可释放入血液或淋巴液，激活相应的自身反应性T淋巴细胞，导致自身免疫病的发生，如精子抗原释放可引起男性不育。

2.自身抗原的改变　物理因素（如冷、热、电离辐射）、化学因素（如药物等）或生物因素（如细菌、病毒、寄生虫等）都可影响自身成分的性质，使机体的免疫系统将其视为异己物质而予以排斥。如某些药物可改变血细胞的抗原性引起自身免疫性溶血性贫血。

3.分子模拟　某些细菌、病毒与人体特定组织抗原具有相同或相似的抗原决定簇，针对这些细菌、病毒抗原决定簇产生的抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫病。

（二）免疫系统发育或调节功能异常

1.胸腺（或骨髓）功能异常　自身反应性淋巴细胞在胸腺（或骨髓）内的分化成熟过程中，通过识别基质细胞所提呈的自身抗原肽-MHC分子而发生凋亡，即阴性选择。由于胸腺（或骨髓）功能障碍，某些自身反应性淋巴细胞可能逃避阴性选择，该克隆细胞进入外周血即可对相应自身抗原产生应答，引起自身免疫病。

2.Th细胞异常　Th1和Th2细胞的比例失调及功能失衡与自身免疫病的发生有关。Th1细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发展，如胰岛素依赖型糖尿病和多发性硬化症。Th2细胞功能过高，易活化B细胞产生自身抗体，介导某些全身性自身免疫病，如系统性红斑狼疮。

3.多克隆激活　某些多克隆激活剂如EB病毒和超抗原，可直接激活处于耐受状态的Th细胞或者直接向B细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，引发自身免疫应答。如EB病毒感染后，患者体内可检测到抗血细胞抗体、抗平滑肌抗体、抗核蛋白抗体等多种自身抗体。

4.MHC-Ⅱ类抗原表达异常　正常情况下，大多数组织器官仅表达MHC-Ⅰ类抗原。在某些因素如IFN-γ的作用下，组织细胞表面可异常表达MHC-Ⅱ类抗原，如原发性胆汁性肝硬化患者的胆管上皮细胞，从而可将自身抗原提呈给Th细胞，启动自身免疫应答，导致自身免疫病。

（三）遗传因素

人类的自身免疫病常有家族遗传倾向，许多自身免疫病的发生与个体的HLA复合体的基因型有关，不同型的HLA分子提呈抗原的能力不同。有些个体的HLA分子适合提呈自身成分的抗原肽，因此易患自身免疫病，最典型的疾病是强直性脊柱炎（见第三章）。

（四）生理性因素

自身免疫病的发病率随年龄增长而升高，这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，从而利于自身免疫病的发生。另外，性别也与自身免疫病有关，如某些自身免疫病好发于女性，RA患者中，女性与男性之比为4∶1，SLE患者中，女性与男性之比为10∶1。此外，自身免疫病的发病率还与体内激素水平的波动有关。

（五）自身免疫病的损伤机制

1.自身抗体的作用　对自身免疫病而言，体液免疫更为重要。自身抗体的检出常是自身免疫病诊断的重要标志之一。不同的自身抗体可通过不同机制造成自身组织损伤和功能障碍。

（1）抗血细胞表面抗原的抗体　此种抗体可通过两种机制导致红细胞损伤：①自身抗体识别和结合红细胞膜上的抗原后，激活补体系统导致红细胞溶解。②结合自身抗体的红细胞，经调理吞噬或ADCC作用被溶解破坏。此类自身免疫病包括输血反应、新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症等，均属于Ⅱ型超敏反应引起的自身免疫病。

（2）抗细胞表面受体抗体　有些抗细胞表面受体抗体具有刺激作用，如Graves病患者的抗TSHR的自身抗体。另有一些抗细胞表面受体的抗体具有抑制作用，如重症肌无力（myasthenia gravis，MG）患者体内存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体。这种自身抗体结合到横纹肌细胞的乙酰胆碱受体上，使之内化并降解，导致肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性不断降低，引起骨骼肌运动无力。这些疾病均属于Ⅱ型超敏反应引起的自身免疫病。

（3）自身抗体与相应抗原形成的免疫复合物　自身抗体与循环抗原结合形成免疫复合物，沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体和在一些效应细胞作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。此类疾病属于Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫病，如SLE。

2.自身反应性T细胞的作用　自身反应性T细胞对自身抗原的免疫应答可引起自身组织细胞损伤，此类疾病属于Ⅳ型超敏反应引起的自身免疫病。如胰岛素依赖型糖尿病患者体内产生了针对胰岛β细胞的CD8⁺CTL，并对胰岛β细胞发生免疫应答，损伤胰岛β细胞，使其丧失分泌胰岛素的功能。

3.巨噬细胞和NK细胞的作用　巨噬细胞通过释放溶酶体酶和细胞毒性细胞因子造成自身组织损伤，在自身抗体存在时也可通过调理吞噬作用参与自身免疫病的进程。NK细胞通过ADCC等作用导致自身组织细胞损伤。