某些感染性疾病中的肾病

第五节　某些感染性疾病中的肾病

感染性疾病是指一类由生物性病原体(包括细菌、病毒、寄生虫、螺旋体等)所引起的疾病。累及泌尿系统(包括肾脏)的感染性疾病有许多种，然而其中绝大多数疾病，均是由病原体直接引起的肾内感染，如肾盂肾炎、肾结核等，它们均在肾小管-间质病中被介绍。而本节介绍的是一类继发性肾小球肾炎，已被证实的各种病原体，包括:属于细菌类的病原体有葡萄球菌、链球菌、肺炎杆菌和伤寒杆菌等;属于病毒类的病原体有肝炎病毒(HBV、HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒等;属于寄生虫类的病原体有血吸虫、疟原虫等;属于真菌类的病原体有球孢子菌;属于螺旋体类的病原体有梅毒螺旋体等。本节将着重介绍在肾活检病例中，较为常见的两种感染性疾病，即细菌性心内膜炎和病毒性肝炎。

一、细菌性心内膜炎

细菌性心内膜炎(bacterial endocarditis)是一种由细菌等病原体直接侵犯心内膜，尤其是心瓣膜或房、室间隔缺损处(又称房室短路)心内膜的感染性疾病。心内膜发生感染，其本身为一种化脓性炎症。一般根据病菌种类、临床经过和病理变化的不同，可分为急性和亚急性两种，并分别被称为急性细菌性心内膜炎(acute bacterial endocarditis，ABE)和亚急性细菌性心内膜炎(subacute bacterial endocarditis，SBE)。ABE通常由毒力强的金黄色葡萄球菌所致，也可由草绿色链球菌、肺炎链球菌等病菌引起，起病急剧、病势凶险、死亡率高，病变处心内膜形成的赘生物大、坏死严重，易脱落致内脏器官发生栓塞和形成梗死灶;而SBE主要由毒力较弱的草绿色链球菌所致，也可由肠球菌、肺炎链球菌等病菌引起，起病可隐匿、病程较长、治愈率高，病变处心内膜形成的赘生物较小，也可伴有坏死，易脱落形成栓子，可致多器官栓塞和梗死灶形成。

由细菌性心内膜炎引起的肾损害，其临床表现多为镜下血尿和中度蛋白尿，偶因肾梗死灶形成而可出现突然腰痛，如表现急性肾炎综合征或肾功能异常，则可能为肾小球肾炎所致。

【发病机制】

细菌性心内膜炎引起的肾炎，究竟是由细菌直接引起，还是由免疫反应产物所致，曾经有过较长时间的争论。以往一些学者曾因在肾组织的栓子内培养出致病菌，从而认为肾小球血管襻的坏死和血管腔内透明血栓的形成，是因致病菌释放毒性物质所致。然而近年来，许多学者通过对患者血清学检查，不仅发现其补体下降和循环免疫复合物形成，少数患者还出现冷球蛋白和风湿样因子等，而且证实患者的肾活检组织有IgG、C3补体等沉积，表明其发病是因其病原体抗原在机体内不断被释放，并刺激机体生成抗体和形成免疫复合物所致，或其生成的抗体作用于在肾小球内沉积的病原体抗原而引起的肾炎。

【病理改变】

细菌性心内膜炎引起的肾组织病变，除肾脓肿、间质性肾炎外，其组织病理学类型主要有下列3种。①肾梗死灶:多在尸检病例中发现，多因心内膜炎生成的赘生物脱落形成栓子，并随血流造成肾血管栓塞所致。②弥漫性增生性肾炎:以弥漫性球性或节段性增生性肾炎，即系膜增生性肾炎(MsPGN)为多见，在尸检病例中可高达65%，少数病例也可呈现毛细血管内增生性肾炎(APGN)的改变。免疫荧光检查可显示肾小球血管襻或系膜区有颗粒状IgG、C3沉积，也可伴有其他补体或IgM沉积。电镜检查显示肾小球系膜区或内皮下有电子致密物沉积。③局灶性肾炎:以往有学者认为其由细菌栓子所致，故称为局灶栓塞性肾炎(focal embolic nephritis，FGN)。然而，目前多数学者认为其有免疫复合物的参与，故分别称其为局灶节段性坏死、局灶节段性增生或局灶节段性硬化性肾炎为宜。若其病变为局灶节段性血管襻坏死伴有管腔内血栓形成和炎细胞浸润为主，即为局灶节段坏死型(图3-56);如病变为局灶节段性系膜细胞增生或少数新月体形成，即为局灶节段增生型(图3-57);当其病变愈合时，则可演变为节段性硬化病灶，即为局灶节段性硬化型。免疫荧光和电镜检查均显示，其免疫反应产物呈弥漫性分布，与弥漫性增生性肾炎相似。

▲图3-56　局灶性肾炎(SBE)(HE×200)

肾组织内大量中性粒细胞浸润，伴肾小球部分血管襻坏死及系膜细胞轻度增生

▲图3-57　局灶性肾炎(SBE)(HE×400)

肾小球内大量中性粒细胞浸润，伴系膜细胞增生及纤维性新月体形成

【鉴别诊断】

由细菌性心内膜炎所致的MsPGN、APGN和FGN，均须与原发性MsPGN、APGN和FGN作鉴别。如:①由其所致的MsPGN常有内皮下沉积物，而无IgA沉积，则可除外原发性MsPGN和系膜增生型IgA肾病。②由其所致的APGN，因无上皮下沉积物可与原发性APGN作鉴别。③由其引起的FGN，因肾小球内有呈颗粒状IgG沉积，而不同于原发性FGN和呈线状沉积的抗GBM病;因其无IgA沉积而不同于IgA肾病或HSN;因其血清自身抗体或ANCA阴性而分别不同于LN、MPA和WG;因其无上皮下沉积物而有别于吸收期APGN。此外，本病所发生的严重心内膜炎的各种表现，也不出现在上述其他疾病中。由此认为，只要密切联系临床，其鉴别并不困难。

【预后】

本病的预后取决于对细菌性心内膜炎的治疗。ABE病情危急，抗生素治疗效果欠佳，多死于全身性化脓性感染或脓毒血症。SBE的预后较好，抗生素治疗有效，但尿蛋白或血尿可持续数周至数年，其表现为局灶性肾炎者常可获缓解或治愈，少数呈弥漫性增生性肾炎者，可因其不断进展至肾衰竭而导致死亡。

二、病毒性肝炎

病毒性肝炎(virus hepatitis)是一种由肝炎病毒(hepatitis virus，HV)引起、以侵犯肝组织为主要表现的感染性疾病。该病毒对肝组织的损害，可发生肝细胞肿胀、坏死伴炎症细胞浸润为主的病变，且随病变的进展或慢性化而致肝纤维化或肝硬化，其中部分病例还可发展成肝细胞肝癌。目前已知，引起病毒性肝炎的HV ，主要分为甲、乙、丙、丁和戊型5种类型，在我国最为常见者，分别是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。HBV为一种直径为42 nm呈球形DNA病毒，由核蛋白壳和其表面的外衣组成，前者包含双股DNA、DNA聚合酶和HBV核心抗原(HBcAg)及其被破坏而释放的可溶性抗原e(HBeAg);后者则由蛋白质、多糖和脂质组成，并携带表面抗原s(HBsAg)。其中HBeAg、HBsAg均可在患者血清中被检测到。HCV则是一种直径为30～60 nm、有包膜的RNA病毒，一般仅在肝炎病变活动的患者血清中，可检测到HCV-RNA。

由HBV所致的肾炎，最早是由Combes等(1971年)报道，并称其为HBV相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)，其病理类型多为MGN，其次为MPGN、MsPGN等。而由HCV引起的肾炎，即HCV相关性肾炎(hepatitis C virus associated glomerulonephritis，HCV-GN)，则由Rollino等(1991年)报道，尽管被报道的首个病例也为MGN，但近年来的报道发现，HCV相关性肾炎以MPGN为最多见，且常伴有冷球蛋白血症(见161页)。本节重点介绍HBV、HCV相关性肾小球肾炎。

【发病机制】

目前，关于HBV、HCV相关性肾炎的发病机制尚未阐明，然而根据其引起的肾炎类型，如MGN、MPGN和MsPGN等，且在病变的肾小球内检测出免疫复合物的事实，表明其分别是由HBVAg-anti-HBV和HCVAg-anti-HCV所引起的免疫复合物性肾炎，但其复合物形成的场所是在血液循环，还是在肾小球原位，或是两者同时存在，至今还不能加以肯定。

多年来，国内外许多作者应用多克隆anti-HBV抗体，对患者肾活检组织进行免疫组化法检测，发现在部分类型肾炎病例中，有HBsAg、HBeAg，甚至有HBcAg的沉积。但对这一结果的可靠性，仍有一些作者持怀疑态度，其原因在于一些患者血清中的IgM可与存在肾组织内的抗HBsAg抗体Fc段发生结合，从而造成假阳性结果。近年来，部分学者为防止假阳性结果的发生，事先应用单克隆F(ab')₂片段抗体对被检肾组织先行封闭，结果发现HBeAg依然在肾小球内呈阳性，而HBsAg、HBcAg则不再为阳性，从而推断HBeAg可能在HBV相关性肾炎的发病中起重要作用。

对于HCV在HCV相关性肾炎发生中的作用，目前也不清楚。鉴于HCV Ag和HCV RNA至今均未在肾穿刺组织被检测到，因此尚不能肯定其确切的致病抗原。但多数作者根据患者所表现的HCV慢性感染，即HCV抗原血症(hepatitis C antigenemia)、肝功能损害、低补体血症及血液中存在冷球蛋白、IgM风湿样因子和循环免疫复合物等表现，以及在患者血清和冷沉淀物中，检测出HCV RNA和IgG型抗HCV核心抗原(HCVc或c22-3)抗体，在肾小球内发现有单克隆风湿样因子沉积等结果，推断HCVAg-anti-HCV、冷球蛋白及其IgM型风湿样因子，均可能在HCV相关性肾炎的发病中起重要作用。

【病理改变】

在HV所致的继发性肾炎中，HBV相关性肾炎的病理类型，以MGN为最常见(图3-58)，其次为MPGN(图3-59)、MsPGN、IgA肾病等，近年也有致IgA肾病合并MGN病例的报道，免疫组化可显示肾小球内有HBsAg的沉积(图3-60);而HCV相关性肾炎，除常引起冷球蛋白血症肾炎外，则以MPGN为最常见。

由HBV所致的MGN，有作者也称其为非典型性MGN(atypical membranous GN)，因为除具有原发性MGN的形态特点(图3-61)外，还具有某些不同的形态特点，如:①约半数病例呈现轻至中度节段性分布的系膜细胞增生、基质增多和系膜区电子致密物沉积(图3-62)。②免疫病理检查常可发现比原发性者有更多的其他免疫球蛋白(IgA、IgM)和补体(C1q、C4)的沉积。③电镜检查可发现内皮下和(或)膜内的电子致密物沉积(图3-63)及少量系膜沿内皮下的插入。④电镜检查可发现管网状结构(tubuloreticular structure)和球形颗粒(spherical particles)(图3-64)，前者多位于肾小球和肾小管周围的毛细血管内皮细胞胞质内;而直径为5～30 nm球形颗粒(也称病毒样颗粒)，多位于细胞外，如上皮下、内皮下或膜内。由HBV所致的MPGN属于Ⅰ型，其病变可呈局灶性或弥漫性，其C3沉积较原发性MPGN少见(约50%)，而IgM沉积则多见，可见于几乎所有病例。而由HBV引起的MsPGN或IgA肾病，其病理形态改变均与其原发性者极为相似。

▲图3-58　HBV相关性肾炎(MGN)(HE ×400)

肾小球毛细血管壁呈现均匀一致的增厚

▲图3-59　HBV相关性肾炎(MPGN)(HE ×400)

肾小球血管襻略呈分叶状，伴系膜细胞增生及基质增多

▲图3-60　HBV相关性肾炎(IH ×400)

阳性HBsAg颗粒沿肾小球血管襻分布

▲图3-61　HBV相关性肾炎(EM ×3 750)

肾小球上皮下有大量呈丘状分布的电子致密物(D)沉积

▲图3-62　HBV相关性肾炎(EM ×3 750)

肾小球系膜区电子致密物沉积，伴系膜细胞(MC)增生及基质增多

▲图3-63　HBV相关性肾炎(EM ×3 750)

肾小球内皮下及系膜区电子致密物(D)沉积

▲图3-64　HBV相关性肾炎(ME ×15 000)

背小球上皮下及膜内电子致密物(D)沉积，伴膜内小堆分布的病毒样颗粒(↑)

如前所述，HCV相关性肾炎的病理类型，虽可为MGN，但却以MPGN更常见，而且还发现其发病和病理形态特点，均与冷球蛋白血症肾炎有相似之处，如:肾小球内有大量单核细胞浸润，并可沿血管壁内皮下插入，致毛细血管壁呈双轨状改变;部分病例肾小球毛细血管腔内形成呈嗜伊红性、PAS染色阳性的透明“血栓”样物;其组织病理类型也可为急性渗出和增生性肾炎，或为MPGNⅢ型;免疫荧光检查常显示肾小球毛细血管襻和系膜内有大量IgG、IgM、C3的沉积，有时可出现在“血栓”内;电镜检查显示肾小球系膜区、内皮下有电子致密物(即免疫复合物)沉积，易发现呈机化性管状、圆柱状或晶体样电子致密物，偶尔也可伴有膜内或上皮下沉积物。

【鉴别诊断】

膜性HBV-GN须与原发性MGN作鉴别，肾小球系膜区电子致密物沉积是两者的主要鉴别点之一;而与LN(尤其是Ⅴ型)的鉴别，则必须结合临床表现、血清学检查结果等。膜性增生性HCV-GN须与原发性MPGN作鉴别，如能结合临床表现、血清学检查及识别上述病理形态学特征，其鉴别也并不困难。

【预后】

HBV相关性肾炎的预后一般均较好，多数病例可逐渐恢复(除HBsAg呈持续阳性者外)。由HBeAg引起的儿童肾病综合征病例，常可在其血清HBeAg水平下降或其抗体出现时，病情可自行或经α-干扰素治疗后获得缓解和治愈，出现复发及快速进展者较少见。α-干扰素和免疫抑制药物对于HCV相关性肾炎的治疗，也常可获得疗效，可表现出对HCV清除率的增高、蛋白尿和肾组织病理学损害的减轻，然而其远期治疗效果如何，有待今后通过随访观察才可得出结论。

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