肾小球毛细血管剧烈运动的影响

第二节　血栓性微血管病

血栓性微血管病(thormbotic microangiopathy，TM)，按其字面的含义，是指一类以微血管内血栓形成为特征的疾病。众所周知，微血管内血栓形成常是由各种原因所致的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)一个重要的病理形态学特征，而DIC则属于一种病情危重的临床病理综合征，如对其治疗不及时或不恰当，患者可常因发生多器官功能衰竭等而死亡。此外，微血管内血栓形成也常好发于一些系统性疾病，如系统性红斑狼疮、恶性肿瘤及其化疗后、器官移植等，但这些内容或在本书有关章节中已提及，或因其不引起以肾病为主的表现而不在本节内叙述。本节重点介绍可致肾病的几种血栓性微血管病，包括微血管病性溶血性贫血(如溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SS)或硬皮病(scleroderma)、恶性高血压(MH)、先兆子痫或子痫。

一、微血管病性溶血性贫血

微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)，主要包括溶血尿毒综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)两种疾病。这类疾病于1925年首先由M9schcowitz报道，故也有学者称其为M9schcowitz综合征。被首先报道的病例是一名16岁女孩，以发热、贫血和中枢神经系统损害而突然起病，后因并发肺水肿，进入昏迷后死亡。尸检主要发现多器官的细小动脉内透明血栓形成，随后又证实其合并血小板减少及其血栓主要成分为血小板。1947年，Singer等首先命名其为TTP。1952年，Simmers等又称其为血栓性微血管病(TM)。至1955年，Gasser等又报道5名患儿均表现为溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭的临床综合征，才正式将其命名为溶血尿毒综合征(HUS)。目前，许多学者认为，这两者具有相似的发病机制和病理改变，属于同一种疾病的不同表现。故本节将两者放在一起介绍。

【病因和发病机制】

HUS和TTP的病因尚不能确定。HUS的发病因素可能有多种，包括细菌(如大肠埃希菌、沙门菌、痢疾杆菌等)的毒素或神经氨酸苷酶、药物(如丝裂霉素、环孢素)和可结合补体的IgM或IgG的沉积(如某些自身免疫性疾病)等。某些前炎症细胞因子(proinflammatory cytokines)、凋亡诱导因子(apoptosisinducig factor)和中性粒细胞等，也可能参与本病的发生、发展过程。上述这些因素均可引起血管内皮细胞的损伤，从而促使其大量释放von Willebrand因子(vW因子)。而最近有学者在对TTP进行的研究中，发现可能与患者因家族性或获得性缺失某种可降解vW因子的金属蛋白酶(metallprotease)有关，从而可同样造成血管内vW因子成倍地升高，而vW因子可介导血小板与血管壁胶原的黏附和促进血小板的凝聚。与此同时，vW因子也可降低具有抑制血小板活性的前列环素(PGI₂)的生成，从而促进血小板在受损的血管(尤多见于细小动脉和毛细血管)内皮细胞处，形成以其为主要成分的血栓，随后血管内的红细胞，因受血栓内形成的纤维蛋白网的机械作用和病原体释放的神经氨酸苷酶的直接作用而破坏，最后可引起微血管病性溶血性贫血的一系列表现，包括溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭等。

【类型】

(1)溶血尿毒综合征(hemolytic-uremic syndrome，HUS)HUS在临床上可分为几种亚型。①遗传型:约占3%病例，在青少年或成人病例中，多呈隐匿起病，呈复发性，其高血压表现甚严重。②儿童型:较常见，约占1/3病例，主要发生于婴幼儿，但也可发生于青少年或成年人，男女发病率均等。病例呈散发性或流行性(地方性或大流行)发生。发病前多表现为非发热性胃肠炎，常伴有呕吐、血便，几天后患者常出现衰弱、发热、苍白，伴有贫血、血小板计数降低和白细胞计数升高，可致紫癜、肝脾肿大。肾病的发生也较突然，表现为少尿、蛋白尿和镜下血尿，约半数患者可出现高血压，也有一些患者可表现为肉眼血尿或肾病综合征，偶有患者因侵犯神经系统而致神志不清、半身不遂和昏迷。③成人型:女性多见，尤多见于产后数周或几月内，但也可发生于妊娠期或口服避孕药者，常见的临床表现是阴道大量流血、紫癜、少尿和高血压。④其他型:如合并全身性疾病或因其他促进因素(包括药物、免疫抑制剂和细胞毒药物)所致。患有HUS的患者血清学检查常可显示补体C3、C4下降。

(2)血栓性血小板减小性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)患者起病年龄不限，但多为30岁左右女性，其主要表现为发热、血小板减少和微血管病性溶血性贫血，多数患者可出现紫癜、胃肠道和泌尿生殖道出血及神经系统紊乱的体征，但其发病不伴有急性感染史，不呈爆发性或流行性发病。约80%的患者可伴有肾病症状，表现为发作性蛋白尿、镜下血尿和肾功能不全。

【病理改变】

HUS和TTP突出的组织病理改变是血管内出现嗜伊红性颗粒状血栓(eosinophilic granular thrombi)(图4-12，4-13)，其中TTP的血栓分布常较广泛，可见于脑、心肌、肾上腺、胰和脾等。在肾脏主要发生于肾细、小动脉和肾小球毛细血管襻。肾小球主要表现为节段性或球性毛细血管壁增厚(图4-14)，可呈双轨状(double contour)，或呈皱缩、塌陷状，或有血管襻纤维蛋白坏死，伴管腔内微血栓形成(图4-15，4-16)，TTP的病变常好发于入球微动脉和毛细血管襻连接处。肾小球系膜区扩大，以系膜基质增多为主，伴有泡沫状改变，偶有散在、局限性新月体形成。肾细、小动脉壁明显损伤，血液内的纤维蛋白和红细胞可渗入内膜或整个血管壁，管腔内可伴有血栓形成，并可致血管形成微血管瘤(microanurysim)和血管腔闭塞，从而引起肾组织微梗死(图4-17)。随后，血管壁可出现内皮细胞增生，闭塞的血管可呈现肾小球样结构(glomerulus-like structure)(图4-18，4-19)，尤以TTP病例较为多见。肾小管损伤、肾间质水肿和单个核细胞浸润也很常见。随着疾病的进展，病变的血管内膜增厚，可呈黏液样改变、泡沫细胞浸润，发生纤维化。

▲图4-12　血栓性血小板减少性紫癜(HE ×200)

肾小叶间动脉腔内纤维蛋白血栓形成，其中一血管壁(图左上方)部分已发生机化

▲图4-13　溶血尿毒综合征(HE ×400)

肾组织内细动脉管腔内血栓形成，伴管周单个核细胞浸润

▲图4-14　溶血尿毒综合征(HE ×800)

肾小球部分血管襻坏死，伴毛细血管腔内纤维蛋白血栓形成及炎细胞浸润

▲图4-15　溶血尿毒综合征(HE ×400)

肾小球毛细血管壁明显增厚，少数管壁呈双层状，伴系膜基质增多

▲图4-16　血栓性血小板减少性紫癜(HE ×400)

肾小球部分血管襻呈纤维蛋白样坏死，伴肾小球内炎症细胞浸润

▲图4-17　溶血尿毒综合征(HE ×200)

肾微梗死灶内尚保存结构轮廓的肾小球及肾小管

▲图4-18　血栓性血小板减少性紫癜(HE ×100)

肾小球(图右上方)形态大致正常，另见3个肾小动脉血栓被机化所形成的肾小球样结构

▲图4-19　血栓性血小板减少性紫癜(HE ×200)

病变的肾小球(图左下方)和由增生血管内皮细胞组成的肾小球样结构

免疫荧光检查仅显示，受损的血管壁或肾小球毛细血管襻有IgM、C3和纤维蛋白沉积。

电镜检查显示其较具特征性的改变，是肾小球内数量不等的电子透明状物(electron-lucent material)沉积，主要分布于GBM内疏松层或内皮下区(图4-20)，从而使毛细血管腔变窄，内皮下区尚可伴有细颗粒状电子致密物(finely-particulate electron-dense material)积聚，还伴有红细胞(图4-21)、纤维蛋白碎片、细纤维样物，或散在的细胞成分，也可含有不规则基膜样物，从而形成光镜所示的基膜双轨状改变。此层可将内皮细胞与正常GBM，尤其是后者的致密层分隔。肾小球系膜区可明显扩大，其结构变得疏松，内有类似的电子透明状物、红细胞和细纤维样物的沉积。伴有血栓形成的毛细血管，其内皮细胞体积变小、基膜变薄或断裂。肾小球上皮细胞肥大，足突消失。受损的血管内皮细胞肿胀，内膜下区扩大，伴有电子透明状物积聚，血管肌层断裂，偶可见附壁或闭塞性血栓。

▲图4-20　溶血尿毒综合征(EM ×5 250)

肾小球血管襻基膜内疏松层及内皮下区明显增宽，呈电子透明区(*)，内有少量丝状或颗粒状物

▲图4-21　溶血尿毒综合征(EM ×2 250)

肾小球系膜区和内皮下区均含有丝状物和红细胞(↑)

【鉴别诊断】

与HUS(或TTP)须作鉴别的疾病，包括:①恶性高血压。与成年人型HUS的鉴别常较困难。②系统性硬化症。本病的临床表现与HUS明显不同，免疫荧光检查可显示血管壁有免疫球蛋白沉积，而电镜检查一般难以发现肾小球内电子透明状物的沉积。③显微镜型多血管炎。肾小球呈现局灶坏死性或新月体性肾炎，伴肾血管炎及血管周围炎的改变，这与HUS病变肾小球形成少量局限性新月体则明显不同。④膜性增生性肾炎。肾小球系膜细胞增生伴系膜插入是本型肾炎的重要形态特征，显然不为HUS所具有。⑤DIC。本症可引起全身多器官微循环(包括肾小球)内广泛血栓形成，但经对血浆凝血因子和纤维蛋白及其产物的检测，则不难将两者加以区别。

【预后】

HUS的预后一般不佳。据国外一作者报道，20世纪70年代之前，其病死率可高达16%。近年来，随着临床腹膜透析或血液透析技术的应用，其病死率已明显地下降，仅为6.25%。一般说来，呈流行的儿童HUS病例的预后较成年散发病例要好，后者常被视为致死性疾病之一，其肾功能恢复者仅为18%～62%。TTP也是一种常可危及生命的疾病，但近年来，采用血浆或新鲜冷冻血浆治疗，约80%的患者可获一定的治疗效果，但当其治疗中断后可出现复发。

二、系统性硬化症

系统性硬化症(systemic sclerosis，SS)，又称进行性系统性硬化症(progressive systemic sclerosis)、系统性硬皮病(systemic scleroderma)或简称硬皮病(scleroderma)，是一种以器官或组织内过多胶原沉积，伴有血管损害为特征的结缔组织病。在临床上可有两种类型:一种为局限皮肤型(limited cutaneous form)或称肢端硬化症(acrosclerosis)，本型常见。病变主要累及手指皮肤和面部，起初表现水肿，继后发生皮肤萎缩和纤维化，常伴有钙沉着症、雷诺现象、食管功能低下、毛细血管扩张(称为CREST综合征)，内脏受累少见;而另一种为弥漫皮肤型(diffuse cutaneous form)或称进行性系统硬化症，较少见，起病时全身皮肤广泛受累，并可累及内脏器官，如肾、心、肺、胃肠道及肌肉骨骼系统，病变呈进行性和致死性。

SS可发生于任何年龄者，但以30～50岁为多见，女性比男性更常见(其比为3∶1)。多数患者起病症状有雷诺现象、手肿胀及皮肤增厚、僵硬，伴进行性纤维化，最后可导致关节活动受限、肌萎缩无力、吞咽困难。肺部受累可引起咳嗽、呼吸困难，而心肌纤维化可致心律失常、心绞痛和心力衰竭。肾受累是引起患者的主要死因之一，平均病程多在6年以上，其发生率在各家报道中极不一致(5%～45%)，其中以高血压为主要表现，可伴有少尿、氮质血症、蛋白尿和镜下血尿，少数病例可表现为肾病综合征。约25%患者可突然发生恶性高血压和肾功能迅速恶化，并引起肾衰竭，被称为硬皮病肾危象(scleroderma renal crisis)，可致心力衰竭、高血压脑病和微血管病性溶血性贫血;其余约75%患者则演变成良性高血压，以长期蛋白尿、氮质血症为表现，其中很多病例最后需接受透析或肾移植。约95%以上患者的血清抗核抗体试验阳性，常见者为抗DNA异构酶1(Scl-70)、RNA聚合酶和中心粒蛋白自身抗体，其中前两者多见于弥散皮肤型，其阳性率达30%～40%，而后者则多见于局限皮肤型者，其阳性率在CREST综合征患者中较高，可达50%～70%。约50%患者可伴有高球蛋白血症、循环免疫复合物和补体片段(C3d、C4d)升高，约1/4病例也可检测到风湿样因子(RF)。

【病因和发病机制】

SS的病因至今不明。其发病的始动因子是其自身免疫反应及其血管损伤，相关的发病因素。包括如下:①免疫因素。患者皮肤组织CD4⁺T细胞浸润和血清抗核抗体(尤其是抗DNA异构酶1，即抗Scl-70抗体)多呈阳性，伴有多种自身抗体形成、循环免疫复合物形成和C3片段升高，均表明机体出现细胞和体液免疫功能异常，但对其致病的触发抗原，目前仍不明确，尚待进一步研究证实。②胶原生成增加。体内、外研究表明，患者的成纤维细胞合成细胞外基质(如胶原蛋白、非胶原糖蛋白和腱生蛋白等)的功能是增强的，其中淋巴细胞表面整合蛋白(β₁、β₂)和黏附分子(ICAM)表达增强，来自肥大细胞的组胺、血小板活化因子(PAF)、胰蛋白酶等对成纤维细胞的激活，而另一些细胞因子，如IL-1、PDGF、TGF-β、bFGF等对成纤维细胞的增生和基质合成的促进，均起着十分重要的作用。③血管因素。包括内皮细胞受损、管壁通透性增加和促进血小板活化、凝集及血管张力的改变，均是促进血管壁发生纤维蛋白样坏死和血管内凝血的重要因素。患者所表现的雷诺现象与血管内皮细胞产物变化，即内皮血管肽1释放和一氧化氮(NO)减少，及某些神经扩张性多肽(神经肽Y、P物质、降钙素基因相关肽和血管活性物质)缺失有关。而肾素-血管紧张素系统的改变、血管内皮细胞损伤及随后发生的血栓性微血管病，在硬皮病肾危象的发生中可能起重要作用，然而血管因素并不是本病的启动因素。此外，遗传因素，尤其是与人白细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原和编码ECM蛋白(如fibrilin-1)基因也可能参与本病的发生、发展过程。

【病理改变】

SS最突出的肾组织病理学改变，是肾小动脉内膜增厚、结构疏松，富含黏多糖物质，其细胞可似同心圆状排列，可伴有出血，纤维蛋白沉积，血管内弹力层变薄或呈双层状改変，伴血管周围纤维化。肾小球可无病变，或可呈现缺血性改变，如血管襻塌陷、皱缩，也可伴有节段性硬化病灶。发生硬皮病危象的患者，尤其是在并发微血管病性溶血性贫血者的肾组织中，其小动脉壁和肾小球毛细血管襻可发生纤维蛋白样坏死、核碎片形成或毛细血管壁呈双轨状、白金耳样改变，这与HUS和TTP的肾组织病理改变十分相似。如病变小动脉伴有血栓时，可致肾皮质小梗死灶形成。在一些血浆肾素水平升高的患者中，其肾小球球旁细胞增生。当其病变进入慢性期，病变血管的内膜呈现纤维性增厚，其内弹力层可增生呈多层状，常伴有肾小管萎缩、间质灶性纤维化和单个核细胞浸润。

免疫荧光检查可发现肾小动脉壁有IgM和C1q沉积，偶有其他免疫球蛋白和补体的沉积，后者往往见于伴有高血压的急性进展期患者，有时在肾小球毛细血管襻或系膜区，也有免疫球蛋白和补体的沉积。

电镜检查显示，增厚的血管内膜中有无定形的电子透明物，内含平滑肌细胞、基膜条片。随病变进展，内膜胶原增多，可含平滑肌细胞，或个别肌细胞出现萎缩，导致内膜增厚、管腔狭窄。肾小球血管襻皱缩、基膜皱折状，可伴有内皮下电子致密物沉积，后者为非特异性改变，可能为缺血所致的渗出物。

【鉴别诊断】

须与SS鉴别的疾病，一是恶性高血压病，对其鉴别可能存在困难，但恶性高血压病患者在出现肾病之前先有高血压史，肾皮质内一般不形成小梗死灶;二是HUS，本症常有溶血性贫血，是其特征性表现之一，而在SS中则较少见。

【预后】

SS在各病例的进展程度不一，据一作者对727例的随访资料统计，5年存活率为70.3%，10年存活率为58.9%。伴有肾病者的预后比不伴肾病者明显要差。

三、恶性高血压病

恶性高血压病(malignant hypertesion，MH)，又称恶性(相)原发性高血压病(malignant phase of essential hypertesion)，十分少见。多数患者由良性高血压(BH)或称良性(相)原发性高血压病演化而来，其平均间隔期为8年，然而也有少数患者可从未有过高血压而呈恶性相起病。患者发病年龄多为35～40岁，以男性居多。起病症状有头痛、恶心、呕吐、体重减轻、视力模糊等，偶可表现为少尿或高血压脑病，患者血压可明显升高，舒张压常超过130mmHg，但也可低于120mmHg，其特征性表现是双下肢凹陷性水肿，伴有视网膜出血及渗出性病灶。

肾脏受损的表现主要是尿液中有蛋白、红细胞，也可表现为肾病综合征和肉眼血尿，肾功能可迅速恶化，并有左心肥厚、心律失常的表现，少数患者可并发微血管病性溶血性贫血和继发HUS。约3/4患者可有血浆肾素水平的升高，部分患者还可出现血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平的升高和血钾降低。

【病因和发病机制】

MH的发生机制仍不明。由良性转化为恶性高血压的因素，主要有两方面:一是长期的高血压，可引起肾小动脉壁损伤或动脉炎(arteritis)，其结果可致血管壁对血浆内纤维蛋白原和其他血浆蛋白的通透性增高、内皮细胞损伤和血小板沉积，从而出现细小动脉的纤维蛋白样坏死和管腔内血栓形成，来自血小板(如PDGF)和血浆的促细胞分裂因子，可引起血管内膜平滑肌增生，进而造成增生性细动脉硬化(hyperplastic arteriolesclerosis)和血管腔狭窄;二是随着入球微动脉缺血的加重，肾素-血管紧张素系统不断受刺激，可引起患者肾素水平的升高和肾内血管收缩，且伴有醛固酮分泌增多和钠的潴留;其他缩血管因子(如内皮血管肽1)和扩血管因子(如NO)也可能参与这一过程，从而进一步促进血压升高，演变为恶性细动脉硬化(malignant arteriolesclerosis)，此时的肾脏也称恶性肾硬化(malignant nephrosclerosis)。

【病理改变】

MH最突出的组织病理学改变是肾细小动脉壁纤维蛋白样环死，即血管壁为嗜伊红颗粒状物所代替，其纤维蛋白染色呈阳性，内有红细胞，伴有血管周围小出血灶形成。其血管腔缩小，或被含纤维蛋白的血栓阻塞，炎症细胞浸润不明显，偶见少量中性粒细胞或表现为坏死性细动脉炎(necrotizing arteriolitis)(图4-22)，此后病变血管发生纤维化、血栓机化再通和完全修复，小动脉管腔明显狭窄或闭塞，其内膜增厚，增生的纤维组织可呈同心圆状排列，伴有黏液样变性，称为纤维性动脉内膜炎(endarteritis fibrosa)或增生性动脉内膜炎(proliferative endarteritis)，偶尔伴有脂质沉积，动脉中层变薄或正常。部分小动脉或弓形动脉也可呈现纤维性内膜增厚(图4-23)或内弹力层呈双层状改变。

▲图4-22　恶性高血压病(HE ×400)

肾小动脉壁破坏，伴管腔内纤维蛋白血栓形成，肾间质灶性淋巴细胞浸润

▲图4-23　恶性高血压病(HE ×200)

肾小动脉内膜纤维性增厚，伴少量炎细胞浸润

MH另一个明显的改变，是肾小球可发生节段性纤维蛋白样坏死，且常与病变的入球微动脉相连，病灶处常有细胞数增多，如中性粒细胞、壁层上皮细胞，偶然也有新月体形成，或伴有脂质和透明滴聚集。最后，病灶可演变为节段性硬化。在一些病例中，肾球旁器范围可扩大，伴有细胞数增多(多见于血浆肾素水平升高者)。肾小管发生灶性萎缩、消失，伴蛋白管型、红细胞管型，肾间质炎细胞浸润，偶尔伴有肾皮质微梗死灶形成。

免疫荧光检查显示，坏死的血管和肾小球毛细血管襻内有纤维蛋白沉积，常伴有阳性IgM和C3为主的免疫荧光着色。

电镜检查显示，坏死的血管壁含有颗粒状电子致密物，也可伴有纤维蛋白纤维状物、红细胞及其碎片，或伴有血管中层平滑肌细胞坏死和管腔内血栓形成。肾小球坏死的血管襻常被阻塞，内有血小板、纤维蛋白和坏死组织碎片，基膜内疏松层增宽，内含电子致密的颗粒状物(图4-24)，可伴有基膜断裂，红细胞、中性粒细胞和纤维蛋白在肾小球系膜区或肾球囊内的渗出。

▲图4-24　恶性高血压病(EM ×4 500)

肾小球部分基膜内疏松层(*)明显增厚，内有细颗粒状物沉积

【鉴别诊断】

在病理形态上，须与MH鉴别的疾病，包括HUS、SS和系统性血管炎(PAN、MPA)等，但可分别根据患者累及血管的部位、血清学检查(如ANCA、抗核抗体等自身抗体)、肾组织电镜检查(如肾小球内皮下电子透明状物等)的结果等加以区别。

【预后】

MH是一种可威胁生命的危重病症，其预后很差，如不对患者进行有效治疗，患者多在一年后死于尿毒症，少数病例可死于心、脑器官的并发症(心衰、脑出血)。近年来，由于对其实施快速、有效的抗高血压治疗，其5年存活率已提高到50%。

四、先兆子痫和子痫

先兆子痫(preeclampsia)和子痫(eclampsia)均属于妊娠高血压病(hypertensive disorders of pregnancy)的危重并发症。先兆子痫以高血压、蛋白尿和水肿为主要表现，有时还可伴有头痛、视力模糊、上腹痛和凝血功能或肝功能异常;而子痫则指在先兆子痫的基础上迅速发展成威胁生命的惊厥或抽搐者，可能因脑血管强烈收缩伴有血栓形成所致。先兆子痫和子痫一般发生于妊娠的后期(20周以上)，尤以初次妊娠或多胎妊娠、先前有原发性高血压病(又称叠加性先兆子痫或子痫)或糖尿病患者为多见，偶然也可发生在怀有葡萄胎等异常妊娠者。

【病因和发病机制】

目前，对于先兆子痫和子痫的病因和发病机制均未确定。但许多学者认为，其发病与胎盘、肾病和遗传等因素有关。其中对胎盘因素的研究历史较为悠久而深入，认为在正常妊娠情况下，胎盘滋养层细胞可侵入和破坏子宫内膜和肌层，并穿透螺旋动脉，促进母体蜕膜组织的血管扩张，增加供给胚胎的血流量，使胎盘的滋养层细胞浸浴在母体的血液之中，有利于胚胎的健康发育。然而，在发生先兆子痫和子痫的患者中，因胎盘滋养层细胞出现异常分化及其表面黏附分子-整合蛋白表达的改变，其结果导致滋养层细胞不能有效地侵入母体的蜕膜组织，减少了微动脉分支，易造成螺旋动脉内血栓形成;或至妊娠后期，原先富有弹力肌层的螺旋动脉壁为纤维组织所代替，甚至还可扩展到胎盘的血窦，从而导致管腔狭窄。其造成的后果:一是因胎盘血量灌注不足而易发生胎盘梗死;二是其扩血管介质(如前列环素、PGE₂、NO)生成减少，故不能有效抑制缩血管物质(如凝血烷A₂、内皮素1)的作用而引起高血压;三是供血不足的胎盘可生成某些促凝物质，如组织因子、凝血烷A₂等而诱发DIC。近年来，尽管对其遗传因素(如HLA位点)与肾病发生的相关性研究不断有报道，但至今仍缺乏足够的证据而加以肯定。

【病理改变】

本病肾组织的主要病理改变是肾小球体积增大、贫血，细胞数正常或轻度增多，内皮细胞肿胀，胞质内含有细小脂滴，或形成毛细血管腔内泡沫细胞，致使血管腔闭塞(图4-25)，常不见红细胞和中性粒细胞。系膜细胞可呈现轻度增生、肿胀，其胞质内也可含有细小脂滴，系膜基质可轻度增加或伴有血管襻的系膜插入，形成双轨状结构，可伴有内皮下沉积物形成，有时其体积较大或呈嵌条样，从而加重血管腔的狭窄。在严重的先兆子痫、叠加性先兆子痫或子痫者尚可有肾小球毛细血管或微动脉腔内血栓形成。上皮细胞肿胀，胞质内富含蛋白转运滴(protein transport droplets)，后者被视为肾小球滤过率增加的一种反应。也有作者报道，球旁器细胞可发生增生，其范围可扩大。肾小管-间质无特征性改变。当患者原先有原发性或继发性高血压病时，可有细小动脉的高血压病变。

▲图4-25　先兆子痫性肾病(HE ×400)

肾小球部分血管内皮细胞高度肿胀，其胞质呈泡沫状改变

免疫荧光检查可显示沿肾小球毛细血管襻和系膜区有颗粒状IgM和纤维蛋白沉积，呈局灶性或弥漫性分布，可伴有少量的IgG、IgA和C3、C4、C1q沉积。

电镜检查显示肿胀、胞质内有空泡形成的内皮细胞(图4-26)和系膜细胞阻塞肾小球毛细血管腔，内皮下有电子致密物沉积，其量及形状不一，可呈均质细颗粒或微纤维状，内皮下间隙也可增宽，为电子透明状或基膜样物占据。系膜区扩大，常含电子致密物，系膜细胞肿胀，其胞质内有脂质空泡(图4-27)，细胞突起或系膜基质可沿内皮下区向周边部毛细血管襻插入(图4-28)。足细胞肿胀，胞质内多空泡，可含电子致密颗粒。

▲图4-26　先兆子痫性肾病(EM ×4 500)

肾小球内皮细胞高度肿胀，胞质内充满大空泡

▲图4-27　先兆子痫性肾病(EM ×2 250)

肾小球系膜细胞胞质内充满脂质空泡

▲图4-28　先兆子痫性肾病(EM ×6 000)

肾小球血管襻基膜呈双层改变，内层形态不规则，厚薄不均，呈间断性分布

【鉴别诊断】

本病肾组织病理改变表现为肾小球毛细血管襻双轨状改变，电镜检查显示系膜插入，以及内皮下、系膜区电子致密物沉积的形态特点，首先须与膜性增生性肾炎作鉴别，然而后者的肾小球系膜细胞增生和系膜区扩大明显，不伴有内皮细胞肿胀，免疫荧光检查示IgG、C3沉积为主，而非IgM、纤维蛋白为主的沉积。须与其鉴别的另一个肾病是狼疮性肾炎，因两者均可显示内皮下区扩大、致密物沉积和系膜插入的形态特点而有相似之处，但可根据其临床特点、免疫荧光检查结果等，其鉴别并不困难。

【预后】

先兆子痫和子痫是正常妊娠的一个严重的并发症，如不及时加以处理，常可危及孕妇的生命安全，其死亡原因多为脑出血、肝包膜破裂等;胎儿也因胎盘缺血而影响其生长，随后常因缺氧、窒息而死。本病在胎儿被娩出后，除叠加性先兆子痫或子痫外，其血压可很快降为正常，但过量的蛋白尿可持续几周，偶尔可持续数月。肾血管或肾小球的病变也可逐渐被吸收而恢复，然而某些改变，如肾小球系膜区、内皮下的沉积物和系膜插入、新生基膜等则须持续数周，乃至几个月才可消退。