肾淀粉样变性病

第二节　肾淀粉样变性病

肾淀粉样变性病，简称肾淀粉样变(renal amyloidosis，RA)，常是系统淀粉样变性病(systemic amyloidosis)的一个重要组成部分，是一类以细胞外蛋白多聚体(extracellular protein polymers)发生异常沉积的代谢病。尽管这类蛋白多聚体的生化性质不同，但因其有共同的三维结构，而使其具有稳定的组织化学特性和纤维性超微结构形态，并最终因其在间质内进行性沉积，可引起多器官的功能异常和临床症状。

该病早在19世纪已被报道，魏尔啸在《细胞病理学》一书中，称其沉积物为淀粉样物(amyloid)，因为它可像淀粉一样，遇碘溶液，再经稀硫酸作用而使其呈现蓝色或紫色，故名。然而，研究表明，该沉积物并非是淀粉，而是一类具有相同物理化学构型(X线晶体衍射检查)是β-片层构型的物质。当其组织切片被刚果红染色时着成橘红色;在偏振光显微镜下显示其呈特征性的双折射绿光;电镜检查显示其为不分支、长短不一、直径为9～11 nm的微纤维(即淀粉样原纤维)的不溶性蛋白多聚体。按其生物化学性质可分为4类，即含有AA(amyloid associated protein ，AA)的淀粉样蛋白、含有κ或λ轻链或其氨基末端片段的AL(amyloid light chain)淀粉样蛋白、含有前白蛋白(prealbumin或transthyretin)的淀粉样蛋白和含有β₂-微球蛋白(β₂-microglobulin)的淀粉样蛋白。上述4种淀粉样蛋白均可在肾脏内发生沉积，其中最常见者为AA淀粉样蛋白(占76%～92%)，其次是AL淀粉样蛋白(占35%)，而另外两种则很少在肾组织内发生沉积。

RA多发生于成年人，以45岁以上的中、老年人为多见，且随年龄的增加，其发病率也逐渐上升，男性略多于女性。本病在所有肾病中所占比例不高，据我组对7 908例肾活检病例的统计，共有47例，其检出率为0.58%。RA患者主要表现为蛋白尿，起初不明显，但绝大多数最终可致严重的蛋白尿，乃至出现肾病综合征，并随着病情的加重而导致肾衰竭和高血压。若伴有肾静脉血栓形成时，则可发生急性肾衰竭。偶然患者可出现肾源性隐性糖尿病和肾小管功能异常。此外，在各种不同类型的淀粉样变性病患者中，其血清学检查结果也明显不同:AA型者的血清中可检测到AA蛋白的前体物，即血清淀粉样A蛋白(serum amyloid A protein，SAA)的升高; AL型者有免疫球蛋白轻链或其氨基末端片段;前白蛋白型者血清内含有循环总前白蛋白或transthyretin，即为正常及其变异分子的混合物; β₂-微球蛋白者可出现血清β₂-微球蛋白的升高。

【病因和发病机制】

系统淀粉样变性病的病因与机体存在某种潜在疾病有关，其发病与其患者血循环中形成淀粉样蛋白的前体物密切相关。这类淀粉样蛋白的前体物，在各种不同类型的淀粉样变性病中则各不相同。在AA型淀粉样变性病中，是血清淀粉样A蛋白，常见于某些慢性炎症(如结核、风湿样关节炎、肠道炎症、梅毒、慢性骨髓炎等)所致的反应性(继发性)淀粉样变性病、家族性地中海热、家族性伴有荨麻疹和耳聋的淀粉样神经病(Muckle-Wells综合征)等。有作者认为SAA是因巨噬细胞生成的IL-1刺激肝细胞合成，并释放入血所致，后又经血液中蛋白降解酶作用而生成可在组织内沉积的AA。在AL型淀粉样变性病中，主要是单克隆性免疫球蛋白轻链(λ轻链多)或氨基酸片段，主要见于伴有多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症等特发性(原发性)淀粉样变性病中;在前白蛋白型中，是前白蛋白或transthyretin，与其相关的疾病是家族性淀粉样变性病。在β₂-微球蛋白型(又称透析相关性淀粉样变性病)中，则是β₂-微球蛋白，后者是细胞表面MHCⅠ类抗原的降解产物，常见于因慢性肾衰竭而接受长期血液透析治疗者。

近年来研究已使人们对淀粉样蛋白的化学组成、分子结构及其组成成分特性的认识取得了长足的进步。尽管对其纤维形成及其在组织内发生进行性沉积的机制仍不明，然而研究表明，其共同机制可能是因蛋白酶的降解作用，或其分子结构发生突变而使其呈现三维结构，即β₂片层构型，有利于使其呈纤维状，并在组织内发生沉积所致。

【病理改变】

RA特征性的组织学病理学改变，是淀粉样物在肾小球系膜区和GBM的广泛沉积，也可沉积于肾微小动脉和肾间质。在光镜下，淀粉样物呈现为一片如云雾状、均质、无细胞性弱嗜伊红性物(图5-14)。沉积于肾小球系膜区的淀粉样物，可呈节段性或弥漫性，有时也可呈嗜伊红性结节(图5-15，5-16)，后者十分相似于糖尿病性肾病的K-W结节或其他可形成结节性病灶的肾小球病，如轻链沉积病和膜性增生性肾炎等，但其PAS染色往往呈弱阳性。沉积于GBM的淀粉样物可致使GBM增厚，但常不呈均匀一致，可沉积于肾小球内皮下或上皮下区，经过碘酸六胺银(PASM)染色后，沉积于上皮下区的沉积物也可使GBM出现胡须样突起，酷似膜性肾炎所显示的钉突结构，但与后者的不同之处在于其体积常更大而极不规则。随着病变的进展，肾小球的整个血管襻均可被沉积的淀粉样物所替代(图5-17)。淀粉样物也常可沉积于肾组织内的各种不同类型的血管，但以入、出球微动脉和小叶间动脉更为多见，其沉积常从血管内膜下开始，后逐渐累及血管肌层和外膜，直至血管壁被其全部代替，并导致血管腔狭窄，甚至闭塞。淀粉样物也可沉积于半数病例的肾间质及肾小管周围，尤以髓质部更多见和广泛，常累及直小管、髓襻和集合管等部位(图5-18)。肾小管常有灶性萎缩、肾间质灶性炎症细胞浸润，伴泡沫细胞形成和纤维组织增生等病变。

▲图5-14　肾淀粉样变性病(HE ×400)

肾小球系膜区和毛细血管壁均可见呈弥漫分布的淡嗜伊红性淀粉样物

▲图5-15　肾淀粉样变性病(HE ×400)

肾小球内有多个呈淡嗜伊红性淀粉样物沉积灶，个别可形成结节

▲图5-16　肾淀粉样变性病(刚果红×400)

肾小球及其入、出球微动脉沉积的淀粉样物呈刚果红染色阳性

▲图5-17　肾淀粉样变性病(HE ×100)

两肾小球血管襻均被呈均质、淡嗜伊红淀粉样物所占据

▲图5-18　肾淀粉样变性病(刚果红×100)

肾小管基膜和肾间质内均有呈刚果红阳性着色的淀粉样物沉积

对沉积的淀粉样物的确定，则必须对相对较厚(6～8 μm)的组织切片，作特殊组织化学染色，如结晶紫或甲基紫染色呈紫色，硫磺素T(thioflamin T)染色呈黄色，刚果红染色则呈红色(图5-19)。其中最常用者是刚果红染色法，若在偏振光显微镜下观察，可呈现双折射苹果绿色。如要在光镜下区别其为AA还是AL，通常采用的是高锰酸钾处理法，即在作刚果红染色之前，对肾组织切片经高锰酸钾处理，若刚果红染色呈阴性者为AA，仍为阳性者则为AL。

▲图5-19　肾淀粉样变性病(刚果红×100)

两肾小球及其邻近的细、小动脉壁均可显示刚果红染色阳性的淀粉样物沉积

免疫荧光检查显示，淀粉样物本身呈黄色或白色的自发荧光或同时存在某些非特异性成分，如IgM、C3、C1q等。但据一些作者报道，肾小球系膜区可出现经免疫组织化学染色证实的淀粉样物P成分(AA型)，或免疫球蛋白轻链，如λ链或κ链(AL型)(图5-20，5-21)。

▲图5-20　肾淀粉样变性病(λ链)(IH ×400)

肾小球血管壁和系膜区有着棕褐色的λ链沉积

▲图5-21　肾淀粉样变性病(κ链)(IH ×400)

肾小球血管壁有着棕褐色的κ链沉积

电镜检查显示，淀粉样物呈微纤维状(即淀粉样原纤维)，其排列紊乱、微细、僵硬、不分支，直径为5～30 nm，平均为9～11 nm，长度不一，可长达1 400 nm(图5-22)。若因IgGα副蛋白血症所致者，其纤维直径则更粗，平均为32.5 nm。淀粉样原纤维起初较集中分布于肾小球系膜区(图5-23)，严重者可广泛分布于GBM(图5-24)、肾血管、肾球囊壁或肾球囊腔，及肾皮、髓质的间质。沉积于血管壁的淀粉样原纤维，起先分布于内膜或平滑肌细胞间(图5-25)，随后就可使其萎缩而占据整个血管壁。

▲图5-22　肾淀粉样变性病(EM ×24 000)

肾小球血管襻基膜内有大量微纤维沉积，部分突向上皮下区，形似钉突样结构

▲图5-23　肾淀粉样变性病(EM ×10 500)

肾小球系膜区扩大，内有大量微纤维沉积

▲图5-24　肾淀粉样变性病(EM ×10 500)

肾小球血管襻基膜(BM)增厚，大量微纤维沉积于上皮下或内皮下区

▲图5-25　肾淀粉样变性病(EM ×9 000)

部分血管壁为大量微纤维(*)所占据

【鉴别诊断】

当其沉积物在肾小球系膜区形成结节性病灶时，须与糖尿病肾小球硬化作鉴别，由于其临床表现、肾组织切片的刚果红染色和电镜检查结果均明显不同，故其鉴别并不困难;若其沉积物沿着GBM呈弥漫性浸润，致其增厚，尤其是形成基膜钉突时，则须与膜性肾炎作鉴别，然而两者的免疫荧光和电镜检查结果明显不同;偶然也可将其在微动脉沉积者，误认为是透明变性，但其组织切片的刚果红染色和电镜检查结果则完全不同而不难加以区别。

【预后】

RA的预后主要取决于原发性疾病。若对其实施有效治疗，如针对性抗生素治疗体内慢性感染所引起的AA型RA，或细胞毒药物(包括手术切除)治疗由淋巴样组织肿瘤所致的AL型RA，由其所造成的蛋白尿和肾功能损害，可获缓解或减轻，有被治愈的报道。但沉积于肾组织内的淀粉样物，则难以被完全清除而消失。据报道，在因感染性烧伤所引起的AA型RA患者，经5年随访，沉积于肾小球的淀粉样原纤维，虽然其量已大大减少，但仍可被电镜检查发现。RA患者的存活期在各病例中极不相同，如不对原发性疾病进行治疗，其平均存活期为14.7个月，但也有存活8年以上者。