冷球蛋白血症性肾病

第四节　冷球蛋白血症性肾病

冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)是指患者的血液在冷环境(如37℃以下)保存时，其血浆蛋白成分出现似凝胶或晶体样、呈持续而又能被可逆性地分离为特征的一种疾病。血浆内所含的蛋白几乎全是免疫球蛋白，故称其为冷球蛋白(cryoglobulin)。后者可分为单克隆性(monoclonal)，主要为IgG或IgM;或多克隆性(polyclonal)，即混合性(mixed)，以IgM-IgG或IgG-IgM复合物为多见。

当冷球蛋白发生在无潜在疾病(或原发疾病)者，称为原发性冷球蛋白血症(essential cryoglobulinemia)，比较少见，约占30%;若合并于其他潜在疾病(或原发疾病)者，则称为继发性冷球蛋白血症(secondary cryoglobulinemia)，比较多见，约占70%。又根据冷球蛋白的种类，分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型冷球蛋白血症(typeⅠcryoglobulinemia)，又称单克隆性冷球蛋白血症，多发生于来自B细胞肿瘤，如慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤和浆细胞增生症(如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和单克隆γ病)，约占病例总数的1/4;Ⅱ型或Ⅲ型冷球蛋白血症(typeⅡor typeⅢcryoglobulinemia)，又统称为混合型冷球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia)，其中Ⅱ型者的冷球蛋白为单克隆性，也常发生于淋巴细胞增生性肿瘤(如B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症)，但也可发生在非肿瘤性疾病(如干燥综合征、丙型肝炎病毒性肝炎)，也约占1/4病例;Ⅲ型者冷球蛋白为多克隆性，常继发于各种自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、过敏性紫癜、干燥综合征等)，或某些感染性疾病(如细菌性心内膜炎、梅毒、麻风、乙型肝炎病毒性肝炎、传染性单核细胞增生症、疟疾、血吸虫病、球孢子菌病等)，或某些原发性或全身性疾病疾病中肾小球肾炎等，约占1/2病例。

冷球蛋白血症多见于成年人，其发病年龄常大于50岁，累及肾脏者则可称为冷球蛋白血症肾小球肾炎(cryoglobulinemic glomenulonephritis，CrGN)，以Ⅱ型冷球蛋白血症为多见，Ⅰ、Ⅲ型者相对较为少见。本病是一种少见病，我组经电镜检查后确诊者4例，其中2例合并于系统性红斑狼疮，1例合并于淋巴细胞增生性疾病，1例合并于膜性增生性肾炎。本病的临床表现主要是蛋白尿，部分病例可表现为肾病综合征，可伴有镜下血尿和高血压，但也有某些病例可表现为急性肾炎综合征，少数病例也可呈现为快速进展的少尿或肾小管酸中毒。该病的另一个临床特征是患者血液中冷球蛋白水平升高，可见于80%～90%的Ⅰ、Ⅱ型冷球蛋白血症患者，并伴有低补体血症，累及肾脏者常以C4水平下降更为显著，也可有C1q、C1s和C3水平的下降，而CH50在部分病例中可保持正常水平。

【病因和发病机制】

冷球蛋白血症的原因不明，除原发性冷球蛋白血症外，其发病机制可能与机体B细胞异常增生密切相关。由B细胞生成的单克隆性或多克隆性冷球蛋白IgM，具有风湿样因子(rheumatoid factor)活性，可结合于某些至今不明的抗原(如病毒抗原)所诱导的IgG Fc片段，最终形成不溶性冷免疫复合物(cold-insoluble immune complex)。在这些复合物中，单克隆IgM可直接作用于血管或肾小球抗原，从而引起系统性血管炎和肾小球肾炎。此外，在混合性(Ⅱ、Ⅲ型)冷球蛋白血症中，具有活性的多克隆性IgG，可作用于某些病毒抗原(如急性和慢性乙型肝炎的HBsAg)或多聚核苷和淋巴细胞毒性抗体(如系统性红斑狼疮)，当其结合补体后同样可致肾小球炎症。尽管这些病毒颗粒在某些乙型病毒性肝炎、传染性单核细胞增生症的冷沉淀物中已被证实，但从未在沉积于肾小球的免疫复合物中被检测到，故其确切的作用机制仍在研究之中。

在原发性混合性冷球蛋白血症中，其冷球蛋白的生成、沉淀和致组织损伤的病因和发病机制目前尚不明，但因其患者常可出现下肢紫癜、雷诺症、关节炎和肾炎等表现，提示其为系统性免疫复合物病。据近年来对这些病例的临床和血清学研究发现，其多数的发病与慢性丙型肝炎病毒感染有关，并已得到病毒学、病理学资料的证实。有作者通过对105例Ⅱ型冷球蛋白血症伴有膜性增生性肾炎患者的血清学检测，发现HCV抗体的检出率高达93%～100%，HCV RNA检出率也高达81%～100%。而且在由HCV所致的肝病患者中，也有超过半数病例的血清中出现冷球蛋白，且与HCV RNA起阳性反应，而在对膜性增生性肾炎病例中分别检测冷球蛋白或HCV后，发现几乎所有冷球蛋白中存在HCV RNA。目前认为，大多数原发性混合性冷球蛋白血症为Ⅱ型冷球蛋白血症，不再属于一种独立的疾病。

【病理改变】

CrGN在Ⅱ型冷球蛋白血症中表现得最为典型，常可分为急性和慢性期两类:急性期的病变似毛细血管内增生性肾炎，表现为肾小球内皮细胞和系膜细胞增生，伴有巨噬细胞和中性粒细胞浸润，及毛细血管腔内出现大量无定型团块，即假血栓形成(图5-32)，可部分或完全阻塞毛细血管腔，其团块呈嗜伊红性、PAS染色阳性，但刚果红及纤维蛋白染色则为阴性。这些团块实际就是冷球蛋白中的单克隆IgM。体积较小的类似物也可在毛细血管内皮下被发现。部分病例的肾小球可有小而局限的新月体形成。肾微动脉可出现灶性纤维蛋白样坏死，其管壁或管周可有炎症细胞浸润，可称为冷球蛋白血症性血管炎。肾活检证实，上述改变可在几周内消失。慢性期的肾小球病变似膜性增生性肾炎(图5-33)，但可伴有局灶节段性毛细血管内增生和新月体形成，也可呈膜性肾炎的改变。此时血管腔内的团块已消失，但节段性内皮下沉积物可使其毛细血管襻呈现白金耳样改变，伴微动脉坏死。肾间质有单个核细胞浸润和纤维化。随着病程的进展，病变的肾小球最终发生硬化。

▲图5-32　冷球蛋白血症肾炎(HE×400)

肾小球微动脉和部分毛细血管腔内形成嗜伊红性、无定形团块

▲图5-33　冷球蛋白血症肾炎(HE×400)

肾小球毛细血管襻系膜细胞增生，伴基质增多及血管壁增厚

Ⅰ型冷球蛋白血症引起的肾小球病变主要是膜性增生性肾炎，然而也可表现为其他类型的肾炎，如相似于华氏巨球蛋白血症肾炎的肾小球内假血栓形成、弥漫性系膜细胞增生和系膜区扩大或局灶性肾小球肾炎等。Ⅲ型冷球蛋白所致的肾小球病变多为各种增生性肾小球肾炎(包括MPGN，LN)，不表现为肾微小病变病、非IgA性局灶球肾炎和局灶节段型肾小球硬化症，偶然可表现为IgA肾病或膜性肾炎，但肾小球内假血栓形成和系统性血管炎病变则甚少见。

免疫荧光检查显示，在大多数混合型冷球蛋白血症的肾小球沉积物中，含有与血清冷球蛋白相同的免疫球蛋白，即IgA和IgM，其中还含有风湿样因子和针对该因子相同独特型(idiotype)的单克隆抗体，偶尔亦可能只发现冷球蛋白复合物中的一种免疫球蛋白和伴有不等量的C3成分，C1q和C4仅见于1/3病例。沉积于肾小球的免疫球蛋白可呈细或粗颗粒、节段性或球性分布于毛细血管襻或管腔内的“血栓”。肾小球免疫病理检查结果与其疾病临床的活动性及治疗效果呈显著相关。当疾病进入慢性期或经有效治疗后，肾小球内沉积的免疫球蛋白可逐渐消退，甚至消失。而Ⅰ型冷球蛋白血症病例仅显示单克隆免疫球蛋白，且伴有C3沉积，呈颗粒状沉着于GBM或沿小血管分布。

电镜检查在混合性冷球蛋白血症病例，可显示肾小球细胞增多和系膜区扩大，伴有中性粒细胞或单核细胞浸润、滞留。电子致密物多见于GBM致密层与内皮细胞之间，有时甚至在此聚集成团块状假血栓而阻塞毛细血管腔，有时内皮下区沉积物可与浸润的单核细胞、插入的系膜细胞或细胞突起和新生基膜一起，构成结构复杂的毛细血管壁。系膜区或上皮下也可有少量电子致密物，可呈无定形性，但最常见且典型者为机化性电子致密物，后者多呈厚壁中空微管结构，直径约为30nm，壁厚10～20nm，长100～1 000μm，呈胡乱状或成对、成簇排列(图5-34，5-35)。尽管机化性电子致密物并不具有特异性，也可见于其他疾病(如系统性红斑狼疮等)，但当其呈现中空管状和指纹状结构时，常提示其为混合性冷球蛋白血症。而Ⅰ型冷球蛋白血症病例的肾小球，最常见的是大量内皮下电子致密物沉积，伴有系膜区、局限性上皮下和膜内沉积，其沉积物常呈弯曲微管结构，或为指纹或类结晶状。

▲图5-34　冷球蛋白血症肾炎(EM ×51 500)

肾小球血管襻基膜(BM)增厚，上皮下区有呈平行管状排列的机化性电子致密物沉积

▲图5-35　冷球蛋白血症肾炎(EM ×60 000)

肾小球血管襻基膜内有呈平行管状机化性电子致密物沉积

【鉴别诊断】

CrGN的急性期，其肾小球改变与毛细血管内增生性肾炎相似，然而患者血清学检查可测得冷球蛋白、肾小球血管腔内形成无定形团块、电镜显示直径为20～30 nm的微管性纤维沉积，均可作为其诊断的依据。肾小球血管腔内无定形团块形成，也可见于华氏巨球蛋白血症肾炎，但后者不伴有毛细血管内增生性改变，患者血清中只含IgM或单克隆性轻链等，均明显不同于冷球蛋白血症。CrGN慢性期，肾小球的病变与膜性增生性肾炎相似，但患者常有肾外疾病的表现、血清存在冷球蛋白、电镜显示微管性纤维等，均不同于原发性膜性增生性肾炎。CrGN的肾小球病变，也可十分相似于严重类型的狼疮性肾炎，但两者在临床症状、血清学检查等均明显不同，故较易将两者加以鉴别。

【预后】

CrGN一旦发生，如果不及时给予化学药物或肾上腺皮质激素治疗，其肾功能常在短期内恶化，其症状出现后几个月至一年余，常不得不接受透析治疗。因此，尽早给予化学药物或泼尼松治疗，可明显延迟肾衰竭发生的时间。据文献报道，因骨髓瘤所致的CrGN，可平均获得3年半左右的肾功能的稳定或改善期。