副蛋白血症性肾病

第六节　副蛋白血症性肾病

副蛋白血症(paraproteinemia)或异常蛋白血症(dysprotenemia)，也称浆细胞增生症(plasma cell dyscrasia)，是一类由能生成单克隆免疫球蛋白，也称副蛋白(paraprotein)的浆细胞或B细胞大量增生所致的疾病，其中某些类型疾病所产生的副蛋白，可在肾组织内沉积而引起副蛋白血症肾病。对这类肾病的诊断，除观察其肾组织病理改变外，必须密切结合患者血浆或尿液中存在的某种副蛋白，也称M蛋白单株峰(M protein spike)。多发性骨髓瘤(multiple myeloma)是副蛋白血症中最常见的一种，由其引起的肾脏病变，包括骨髓瘤性肾，即管型肾病、淀粉样变性病和单克隆性免疫球蛋白沉积病，后者是一种非淀粉样免疫球蛋白片段的沉积病，除由多发性骨髓瘤引起外，也有约1/3病例与浆细胞增生症不相关。另一种副蛋白血症是华氏巨球蛋白血症，较少见，常由非典型B细胞淋巴瘤引起，当其瘤细胞浸润骨髓后可生成单克隆血浆M蛋白单株峰，但累及肾脏的发生率远较骨髓瘤少见。若患者血浆出现单克隆血浆M蛋白单株峰，但不伴随于多发性骨髓瘤或其他淋巴造血系统肿瘤者，称为良性单克隆γ病。

一、骨髓瘤性管型肾病

如前述，骨髓瘤相关性肾病，包括管型肾病(cast nephropathy)、淀粉样变性病(见前述)和单克隆性免疫球蛋白沉积病(见后述)3种。其中以管型肾病最为常见，据国外一组87例多发性骨髓瘤病例的报道，其中1/3(27例)病例合并管型肾病，而合并骨髓瘤的其他两种肾病，即肾淀粉样变性病和κ轻链肾病者，仅分别为3例(4%)和2例(2.5%)。据其他作者报道，管型肾病的检出率更高，可达63%～86%。

多发性骨髓瘤多发生于40岁以上的中老年人，随着年龄的增长，其发生率也逐渐升高。患者以男性略多见，其常见的临床表现，可有骨肿瘤所致的局部疾病或X线检查异常、高钙血症、单克隆性免疫球蛋白血症、继发性贫血和并发感染等，其中50%以上的病例可出现肾功能不全(血浆肌酐水平升高)，伴肾小管功能异常，甚至可出现急性肾衰竭。其肾组织病理改变，或为不同程度的小管-间质损害，或呈现不同类型的肾小球和肾小管病变。若患者的副蛋白发生在肾组织内沉积，引起肾淀粉样变性病或单克隆免疫球蛋白沉积病时，其临床表现多为肾病综合征。

【病因和发病机制】

骨髓瘤性管型肾病直接的致病因素，是由多发性骨髓瘤所致的单克隆性免疫球蛋白血症和随后引起尿中排泄的游离免疫球蛋白轻链(λ链占70%)，即本-周蛋白(Bence-Jones protein)。当后者以较为单一的致病性单聚体或双聚体轻链存在时，在高等电点情况下易被肾小球滤过，起初可被肾近端小管重吸收或经代谢而分解，从而清除其毒性作用。但随着病程的进展，被排泄的本-周蛋白可与远端小管直段上皮细胞分泌的低等电点的高糖基化蛋白，即Tamm-Horsfall蛋白的相互作用，促进其在远端小管管腔内形成管型，从而对肾小管上皮细胞造成直接毒性作用，且因小管上皮的损害、继发尿内容物的外渗而引起肾间质炎症。这些改变是引起患者肾功能下降或急性肾衰竭的直接原因。然而多发性骨髓瘤患者，还常并发高钙血症、高尿酸血症和肾盂肾炎等，也均是加剧肾衰竭的重要因素。

【病理改变】

骨髓瘤性管型肾病，又称骨髓瘤性肾(myeloma kidney)的主要病理改变是肾小管管型形成，伴肾间质炎。在光镜下，管型形成主要见于远端肾小管管腔，有时也可出现在肾间质。其管型呈现为大量呈强嗜伊红性物，体积较大、较长、易碎、有条纹形成或呈分层状，常可形成菱形或长方形的结晶体(图5-40)，PAS染色呈弱阳性，部分可被刚果红、硫磺素T和免疫组化着色，有时这些孤立的刚果红阳性的淀粉样物可出现于肾血管和间质。部分肾小管萎缩或扩张，伴有基膜增厚，部分肾小管上皮细胞再生、细胞质也可含上述类似结晶样物。肾间质内有数量不等的炎症细胞浸润(图5-41)，可为淋巴细胞、浆细胞，或伴有巨噬细胞或多核巨细胞，其胞质内可含有包涵体，其成分是被消化的管型物，也可伴有中性粒细胞浸润。肾间质常发生纤维化。研究表明，上述小管-间质病变与肾功能损害的程度密切相关。当不发生淀粉样变性病和单克隆免疫球蛋白沉积病时，其肾小球形态可大致正常，仅显示轻度系膜细胞增生及基质增多。其免疫病理和电镜检查的结果在各病例中也极不一致，一些病例的免疫荧光检查结果为阴性，但电镜检查仍可显示肾小球内皮下和系膜区有少量电子致密物的沉积。

▲图5-40　骨髓瘤性管型肾病(HE×200)

肾髓质小管扩张，内含呈均质、分层折片状蛋白管型

▲图5-41　骨髓瘤性管型肾病(HE×100)

肾皮质远端小管腔内蛋白管型，伴间质灶性炎症细胞浸润

对一些病例的肾活检组织，可采用免疫组化技术进行检测，常可在肾小管管型中显示免疫球蛋白、纤维蛋白、白蛋白和Tamm-Horsfall蛋白的存在，其中最具特异性的是轻链。据Silva报道，经免疫组化证实有轻链者，50%以上的骨髓瘤病例往往有轻链性蛋白尿表现。

电镜检查一般不发现其有任何特征性改变，主要是肾小管管型及上皮细胞胞质内出现结晶体结构，后者常被描述为有规则、线状排列的细纤维形成的“线形格”(linear lattice)结构。肾小球形态大致正常或可出现内皮下、系膜区电子致密物沉积。

【预后】

多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤，其预后往往不佳。据国外资料统计，患者的平均生存期为20～30个月，5年存活率为18%～27%。骨髓瘤患者的死亡原因主要是感染、肾衰竭和肿瘤的恶化。对出现肾衰竭者，主要靠透析治疗使其得到缓解，一般不主张对其进行肾移植。

二、单克隆免疫球蛋白沉积病

如前所述，单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD)是一种由非淀粉样免疫球蛋白片段，即免疫球蛋白轻链或重链沉积所引起的系统性疾病，可分为轻链沉积病、轻链-重链沉积病和重链沉积病3种。其中以轻链，尤其是κ链沉积最为多见，约占90%，故称轻链沉积病(light chain deposition disease，LCDD);其次是轻链-重链沉积病，不到10%;而重链沉积病(heavy chain deposition disease，HCDD)则极少见，据目前文献报道，全世界也仅有100余例。＞60%的MIDD由多发性骨髓瘤引起，偶由华氏巨球蛋白血症和其他淋巴细胞增生性疾病所致，其余约40%的MIDD则与浆细胞增生症不相关，但这些病例的骨髓象可呈正常或轻度浆细胞增生，可无或仅有低水平的副蛋白血症，然而对其浆细胞生物合成研究，证实其有副蛋白的生成。

本病也是一种老年人疾病，非淀粉样免疫球蛋白片段在体内的沉积，以肾脏为最常见，几乎可发生于所有病例，故称其为轻链肾病(light chain nephropathy)。若伴有心、肝和其他肾外器官沉积时，则表现为系统性疾病。轻链肾病的临床表现主要为持续性、非选择性蛋白尿，可见于90%以上的病例，其中1/4～1/2的病例可表现为肾病综合征。其轻链在尿蛋白成分中所占的比例，在各病例中不相同，为1%～15%。此外，85%以上的病例往往伴有不同程度的肾功能不全，急剧的肾功能恶化也是其临床特征性表现之一。

【病因和发病机制】

MIDD发病的一个重要前提是伴有副蛋白生成的浆细胞增生症。MIDD与淀粉样变性病有着相似的临床、形态学特征和分布于组织中的沉积物，故提示两者有其共同的发病机制。但与淀粉样变性病明显不同的是，缺乏呈刚果红阳性染色的淀粉样物P成分(amyloid P component)和电镜下所表现的机化性纤维的超微结构特征。由此表明，两者虽有相似的蛋白成分，但其成分和结构(主要是三维结构)显然是不同的。近年来研究发现，编码轻链蛋白的DNA变异是导致轻链蛋白氨基酸序列异常的原因，尤为常见的是轻链蛋白的可变区，如VκⅣ亚型的极性氨基酸被疏水氨基酸所取代，从而强烈地影响其空间构象。此外，基因突变导致氨基酸替代，形成N末端羟基化位点或独特的疏水性N末端，促使轻链蛋白等电点的升高，有利于其发生聚集和沉积。

轻链肾病典型的肾小球病变是系膜结节性硬化病灶形成，其机制可能是轻链蛋白通过系膜细胞表面的轻链蛋白受体，强烈激活系膜细胞TGF-β表达，后者不仅可刺激系膜细胞合成和分泌细胞外基质(包括Ⅳ型胶原、层连蛋白、纤连蛋白和腱生蛋白)，又可抑制肾小球ECM降解过程的最终结果。

【病理改变】

轻链肾病所形成的系膜区结节性硬化性病灶，其发生率约为60%。结节一般为多个，常可使肾小球毛细血管襻呈弥漫性分叶状(图5-42)，结节内常无细胞成分，或仅伴有轻度系膜细胞增生，扩大的系膜区可压迫周边部毛细血管腔，使其狭窄、闭塞或伴有微血管瘤形成。其结节呈PAS染色强阳性，经PASM染色可显示结节周边部呈分层状，刚果红染色为阴性。GBM仅显示局限性增厚，一般无双轨状改变。但在一些早期或不形成结节性硬化病灶的病例中，肾小球仅显示局灶节段或弥漫性系膜增生性肾炎的改变，有时也可形成新月体。

▲图5-42　轻链肾病(HE ×200)

两肾小球血管襻呈分叶状，其中心形成结节状病灶

肾小管-间质的病变可见于大多数病例，以肾小管基膜呈缎带状增厚最常见，增厚的基膜有折光感，PAS染色呈强阳性，常多见于髓襻及髓质部集合管，也可发生于近端小管，可伴有肾小管上皮细胞萎缩，而PASM染色常为阴性(因沉积物为轻链之故)。轻链肾病伴有骨髓瘤管型肾病者并不多见，但文献中却有报道，此时这种患者的临床表现也常可伴有肾衰竭。肾间质也可出现分布广泛、具折光感及PAS染色呈阳性的沉积物，尤常见于肾小管周围的毛细血管。部分肾小管萎缩伴间质纤维化十分常见，但炎细胞浸润灶却较少见。肾细、小动脉中层也可有PAS染色阳性物沉积，肾动脉硬化的改变常与患者的老龄化相符。

免疫病理检查可清晰地显示，肾小球、肾小管、肾血管基膜及肾间质均可有单一轻链的沉积，以κ链为多见(图5-43)，与λ链之比为4∶1，但可发生轻、重链的同时沉积，或极少数的单一重链沉积，沉积物中一般不含补体成分。免疫荧光检查显示其为光亮、呈缎带或线状的沉积物(TBM处)，以肾髓质部最明显，但也可见于肾皮质，如肾小球系膜结节和肾球囊壁。

▲图5-43　轻链肾病(IH ×400)

κ链在肾小球血管襻和系膜区沉积

电镜检查显示，颗粒状电子致密物沉积主要分布于光镜示PAS染色呈阳性或免疫荧光检查示轻链沉积的部位，常成簇地分布于肾小管基膜的间质侧，或在间质胶原纤维的交界处，或在毛细血管基膜和细小动脉平滑肌细胞的周围。在肾小球内，常分布于系膜结节和GBM内皮细胞侧(内疏松层为主)(图5-44)，也可弥漫地延伸至增厚的GBM致密层。偶在系膜区沉积的电子致密物中，由直径为11～14 nm、呈平行排列的微细纤维形成。

▲图5-44　轻链肾病(EM ×2 000)

肾小球系膜区和GBM内侧均见电子致密物(↑)沉积

【鉴别诊断】

轻链肾病一般均具有典型的临床表现和病理学特征，其诊断并不困难。然而，对其早期病变或不典型病理特征的病例，则须对其标记物(轻链)作免疫电镜检查。对肾小球形成系膜区典型结节性硬化病灶的病例，须作鉴别的肾病，包括如下:①糖尿病肾病。因其肾小球内形成K-W结节而需予以鉴别，但其结节大小不一或呈单个，PASM染色呈阳性;免疫荧光检查示呈线状排列的IgG，而无轻链蛋白;电镜检查示GBM呈均质状增厚，无电子致密物沉积。②膜性增生性肾炎。因肾小球血管襻呈弥漫分叶状而需与其作鉴别，但光镜检查示其明显的系膜细胞增生，且PAS和PASM染色示其增厚的GBM呈双轨状改变;免疫荧光检查示呈血管襻-系膜混合型IgG和C3沉积，而无轻链蛋白;电镜检查示块状的电子致密物沉积于肾小球内皮下和系膜区。③致密沉积物病(DDD)。与本病须作鉴别的是GBM致密层出现类似颗粒状电子致密物的沉积，但光镜检查甚少形成典型的系膜结节;免疫荧光检查示肾小球内有极强的C3沉积;电镜检查示GBM致密层有呈弥漫分布、缎带状电子致密物沉积，而非GBM内疏松层的颗粒状电子致密物。④AL型淀粉样变性病。因临床表现相似和肾组织免疫病理学检查可检测到轻链而需与其作鉴别，但因其沉积物主要为λ链(80%)，且因含淀粉样蛋白P成分而被刚果红染料着色，其PAS染色呈弱阳性;电镜检查示其沉积物为细丝状淀粉样原纤维结构。

【预后】

因MIDD的多数病例起源于多发性骨髓瘤，故其预后也取决于原发性疾病的严重性和肾衰竭的程度。起源于良性单克隆病或不伴有明显器官内副蛋白沉积的MIDD患者，其预后则相对较好。据文献报道，MIDD的5年存活率明显高于骨髓瘤性管型肾病。临床观察表明，化学药物和肾上腺皮质激素(泼尼松)治疗并不能改变其预后。对患者实施肾移植治疗，一般不发生任何并发症，但经8～24个月后，半数病例可出现复发。

三、华氏巨球蛋白血症性肾炎

华氏巨球蛋白血症(Waldenstr9m macroglobulinemia)，因由Waldenstr9m于1944年首先报道而得名。本病是一种少见疾病，有时也可合并发生于骨髓瘤或单克隆γ病。多发生于40岁，尤其是60岁以上的老年人，平均为63～70岁，男性居多。其临床表现主要因肿瘤细胞浸润骨髓或实质器官或由其生成的副蛋白所致。血浆内IgM水平升高可引起患者高凝综合征或冷球蛋白血症，还可因其生成的各种特异性抗体而分别引起冷凝集综合征(抗红细胞抗原)、出血倾向(抗血小板抗原和凝集因子)和周围神经病伴脱髓鞘综合征(抗周围神经抗原)。患者偶尔也可表现为系统性淀粉样变性病和轻链肾病。

华氏巨球蛋白血症可引起肾小球病变，称为华氏巨球蛋白血症肾小球肾炎(Waldenstr9m macroglobulinemia glomenulonephritis，WMG)，可引起蛋白尿和肾功能不全，但远较骨髓瘤少见，因其所引起的本-周蛋白较低和高钙血症不明。有作者报道在51名华氏巨球蛋白血症患者中，仅有25名患者的尿中出现球蛋白单株峰，其量不多，伴蛋白尿者仅11名;表现为肾病综合征者＜7%。肾功能不全的发生率不高，有作者报道仅为1/3病例，且不需作透析治疗。急性肾衰竭者多因脱水或肿瘤细胞广泛浸润肾组织，或因病变十分相似于骨髓瘤管型肾病所致。

【病因和发病机制】

华氏巨球蛋白血症病因仍不明，但从Waldenstr9m首先报道的2个病例的临床表现，包括血浆内高分子量球蛋白、贫血、出血倾向和骨髓内存在淋巴样细胞浸润等，而疑其发病可能是与白细胞异常增生相关。以后许多作者研究发现，其高相对分子质量的球蛋白源自浸润于骨髓、已转化为不成熟的B细胞，属于一种单克隆性M副蛋白。后者不仅因分别作用于血液中红细胞、血小板和周围神经而引起相应的临床表现，如贫血、出血倾向和周围神经病;也可以冷球蛋白的方式起作用，引起增生性肾小球肾炎(如前述)，因其含有单一轻链，且呈过量游离状，从而导致AL型肾淀粉样变性病或轻链沉积病，或从尿中排泄形成轻链尿(即尿本-周蛋白)，其病变与骨髓瘤性管型肾病十分相似。

WMG的肾小球病变，以肾小球毛细血管腔内出现无定形沉积物为特征，其发生机制仍不明，可能因肾小球的超滤过功能，有利于血浆内单克隆IgM分子间或与血浆内其他蛋白的相互作用，致其局部浓度升高，易于发生凝集所致。

【病理改变】

WMG的肾组织病理改变可有多种，包括如下:①单克隆IgM内皮下沉积伴毛细血管腔内假血栓形成(图5-45)。主要表现为毛细血管内皮下、血管腔内，偶尔也见于肾小球微动脉出现体积较大、无定形、PAS染色阳性的沉积物(图5-46)，而纤维蛋白染色则为阴性，可致毛细血管腔闭塞，这是最常见而又典型的病变。②增生性肾小球肾炎。以毛细血管内增生性和膜性增生性肾炎为多见，伴冷球蛋白血症和低补体血症(如前述)。③轻链性肾淀粉样变性病或轻链肾病(如前述)。肾内轻链的沉积常呈少量和局部的沉积，偶尔呈广泛而弥漫性。④肾内非典型(浆细胞样)淋巴细胞浸润。肾组织内浸润的肿瘤性B细胞与骨髓所见者相似，以髓质部为多见，细胞内可含大而PAS染色阳性的包涵体(即Dutcher小体)，有时可见于浸润的肿瘤细胞胞质内，这对于本病的诊断有一定的参考价值。⑤骨髓瘤性管型肾病。十分少见，但其管型形态与骨髓瘤者十分相似，然而其管型周围常无巨噬细胞和多核巨细胞反应。

▲图5-45　华氏巨球蛋白血症肾炎(HE ×200)

肾小球毛细血管腔内均形成由巨球蛋白组成的假血栓

▲图5-46　华氏巨球蛋白血症肾炎(PAS ×200)

与图5-45为同一病例，肾小球毛细血管腔内的假血栓呈阳性PAS着色

免疫荧光或免疫酶标检查，常可显示肾小球内沉积的IgM(图5-47)和轻链。若伴有增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症者，则可显示有补体(Ⅰ型冷球蛋白)或补体伴IgG(Ⅱ型冷球蛋白)的沉积。

▲图5-47　华氏巨球蛋白血症肾炎(IF ×200)

与图5-45为同一病例，呈球形的IgM集中分布于肾小球毛细血管腔内

电镜检查在各种不同类型的肾组织病变中，其表现也不相同，最常见者是肾小球内皮下或血管腔内可见细颗粒状致密物(图5-48，5-49)。若伴有冷球蛋白血症者，除发现电子致密物沉积外，还可形成体积大而呈机化的微管结构。

▲图5-48　华氏巨球蛋白血症肾炎(EM ×4 500)

与图5-45为同一病例，肾小球毛细血管腔被高电子密度的电子致密物(D)填塞

▲图5-49　华氏巨球蛋白血症肾炎(EM ×3 750)

与图5-45为同一病例，高电子密度的电子致密物(D)沉积于肾小球内皮下和系膜区

【鉴别诊断】

与华氏巨球蛋白血症须作鉴别的肾病，包括如下:①冷球蛋白血症。因部分华氏巨球蛋白血症可生成单克隆IgM，可形成Ⅰ或Ⅱ型冷球蛋白而需予以鉴别，然而冷球蛋白血症因缺少浸润于肾间质的肿瘤性B细胞和单一轻链的沉积而不同于华氏巨球蛋白血症。②脂蛋白肾小球疾病。因本病可形成肾小球毛细血管腔内的脂蛋白“血栓”而需与其作鉴别，但其光镜的形态显示其所形成的“血栓”常呈分层状，油红O染色阳性，肾间质内无肿瘤性B细胞浸润;免疫病理检查证实其成分为apoB或apoE，而非IgM和轻链;电镜检查显示其呈游离、分层伴无数小空泡形成的脂滴等，而明显不同于本病。

【预后】

华氏巨球蛋白血症的病程在各病例中极不相同，一些患者可长期不出现症状或经化学药物治疗而持续多年的健康状态。患者死亡原因多为反复感染、出血或血栓形成，甚少死于肾衰竭。

四、良性单克隆γ病

良性单克隆γ病(benign monoclonal gammopathy)，也称原发性(essential monoclonal gammopathy)或不明意义性良性单克隆γ病(monoclonal gammopathy of undetermined significance)，是指患者血浆内出现单克隆免疫球蛋白，不伴有恶性B细胞肿瘤或多发性骨髓瘤的一类疾病。单克隆蛋白可为IgG，但可伴有IgG重链或轻链的双克隆γ病或三克隆γ病。其临床表现可为系统性或肾病性，如属后者则可表现为单克隆免疫球蛋白沉积病，或AL型原发性淀粉样变病，偶尔可表现为华氏巨球蛋白血症和Ⅰ、Ⅱ型冷球蛋白血症。本病多见于老年人，其中1/3患者的年龄＞70岁，一般无临床症状，即使出现贫血、白细胞或血小板计数的改变，也与血浆内形成的副蛋白不相关。临床随访观察发现，约1/3患者最终可演变成多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或B细胞性淋巴瘤。

本病累及肾脏者极为罕见，除可出现肾淀粉样变性病、MIDD、巨球蛋白血症和冷球蛋白血症外，部分患者还可发生肾小球肾炎，其中以各种类型的增生性肾炎最为常见，显示其发病与单克隆IgG升高有关，也可发生局灶节段性肾小球硬化症、薄基膜病、微小病变病、恶性肾硬化及膜性肾炎的报道，似为伴随或间接与单克隆IgG相关。最后可进展到终末期肾衰竭，但可经泼尼松和细胞毒药物或血浆置换法使其病情获得缓解。