遗传性代谢病中的肾病

第二节　遗传性代谢病中的肾病

遗传性代谢病(hereditary metabolic disease)中的肾病也有许多种类，如溶酶体贮积病(lysosomal storage diseases)，包括Fabry病、高雪病、尼门-皮克病、肾涎酸贮积症、GM₁神经节苷脂贮积症、黏多糖贮积症和Ⅰ细胞病(Ⅱ型黏液脂质贮积症)中的肾病等;转运性疾病(disorders of transport)，如Batter综合征等;多糖代谢病(disorders of carbohydrate metabolism)，即糖原贮积症(glycogenoses)，如Ⅰ型糖原贮积症等;脂蛋白和脂质代谢病(disorders of lipoprotein and lipid metabolism)，如家族性卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶缺乏症、脂蛋白肾病(见164页)等;嘌呤代谢病(disorders of purine metabolism)，如高尿酸血症和痛风病等;免疫系统疾病(disorders of immune system)，如遗传性补体缺陷病;血液病(disorders of blood)，如镰状细胞病等。本节将重点介绍在肾穿刺组织中可能遇到的一些遗传性代谢病的肾病。

一、Fabry病

Fabry病(Fabry disease)早在1898年，由Fabry和Anderson首先以奇特皮肤病报道，故也有作者称其为Fabry-Anderson病，是一种不完全隐性遗传性疾病。患者多为半合子男性或杂合子女性，以男性更为常见，起病多在青春前期，常在婴儿期发生。半合子男性患者的病变，多出现在皮肤、心脏、中枢神经系统、血管、淋巴结和肾等。皮肤病变常分布于躯干下部、大腿等部位，表现为红紫色或紫色的浅表毛细血管扩张，伴程度不等的过度角化，即血管角质瘤(angiokeratoma)。还可伴有发热、角膜混浊、少汗、肢端感觉异常和蛋白尿，后期也可出现高血压、肾功能不全，还可伴有因肾小管功能不全所造成的多尿、糖尿等表现。杂合子女性患者常发生角膜混浊，但甚少发生肢端感觉异常。对患者作尿液检查可发现球形脂滴、脱落上皮细胞内含髓样小体(myeloid bodies)，荧光检查示抗神经酰胺三己糖苷(ceramide trihexoside)阳性细胞、血浆和尿液α-半乳糖苷酶A活性的检测，均有助于对本病作出诊断。

【病因和发病机制】

目前对本病的发病原因和机制较为清楚，认为它是一种因溶酶体α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A)缺乏而引起的鞘糖脂贮积症(glycosphingolipidosis)，属不完全隐性遗传性疾病。现已知，α-半乳糖苷酶A是一种裂解来自红细胞的神经酰胺三己糖苷末端半乳糖功能的水解酶，而在Fabry病患者中，因位于Xq22.1染色体的编码基因，即半乳糖苷酶基因的突变和重排，导致其酶活性的下降或缺乏，继而导致患者血浆和细胞溶酶体内，出现神经酰胺三己糖苷、神经酰胺半乳糖苷和血型B、P糖脂的积聚，从而在患者许多部位的细胞，如心肌、神经元、血管内皮细胞、肌细胞、巨噬细胞、肾小球和肾小管上皮细胞等，均可出现空泡结构。

【病理改变】

Fabry病的肾组织病变，以肾小球足细胞胞质极度肿大，伴大量空泡形成为特征(图6-15)，此乃因细胞内积聚了大量糖苷(glycosides)，并在石蜡制片过程中被溶解清除所致。而在半薄切片制作过程中，因经锇酸固定而保存，故被电镜检查所证实。这些空泡也可出现在肾小球系膜细胞、远端肾小管上皮细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和间质泡沫细胞等。随着病变的进展，病变肾小球可发生系膜硬化和毛细血管壁增厚，而肾小管可发生萎缩、间质灶性纤维化和肾小动脉壁发生硬化。

免疫荧光检查可呈阴性或有少量非特异性免疫球蛋白和补体沉积。

电镜检查显示，肾小球以足细胞最为突出而数量众多的嗜锇性分层状髓样小体(myeloid bodies)，可似斑马纹(zebra stripes)样结构为特征(图6-16)，其溶酶体内的结构物也可呈周期性，直径为4～14 nm。这一特征性结构也可见于球囊壁层上皮细胞、系膜细胞、血管内皮细胞(图6-17)、血管平滑肌细胞(图6-18)和毛细血管腔内的巨噬细胞、淋巴细胞内。

▲图6-15　Fabry病(HE ×400)

肾小球足细胞体积增大，胞质内含大量空泡(↑)，状如泡沫细胞

▲图6-16　Fabry病(EM ×7 500)

肾小球上皮细胞(Ep)胞质内有嗜锇性髓样小体，部分似斑马纹样结构

▲图6-17　Fabry病(EM ×9 000)

肾小球上皮细胞(Ep)、系膜细胞(MC)和内皮细胞(En)胞质内均含嗜锇性不规则形髓样小体

▲图6-18　Fabry病(EM ×3 500)

肾血管内皮细胞(En)和平滑肌细胞(SMC)胞质内的嗜锇性髓样小体

【鉴别诊断】

足细胞胞质内大量空泡形成可见于许多代谢性疾病，如其他多种溶酶体贮积症，包括黏多糖沉积症、黏液脂质沉积症等，故其光镜和电镜下的形态改变，都缺乏特征性。因此，只根据足细胞的形态改变，甚难对其作出鉴别，还须对患者血液或组织进行生化分析，或对尿液脱落细胞行抗神经酰胺三己糖苷抗体的免疫荧光检查，才有助于对其作出正确诊断。

【预后】

Fabry病的预后不佳，患者多于30或40岁时，因肾衰竭而致命，也可死于合并的高血压病和冠心病。

二、高雪病

高雪病(Gaucher disease)，即脑苷脂贮积症(cerebrosidosis)，是一种常染色体隐性遗传病，其发病是因患者溶酶体内缺失一种能将葡糖苷神经酰胺或葡糖苷酰鞘氨醇(glucocerebroside)水解成葡萄糖和神经酰胺的葡糖苷神经酰胺酶(glucocerebrosidase)或酸性β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase)(1q21)所致。由于该酶活性的缺失或降低，可导致葡糖苷神经酰胺在机体的单核-巨噬细胞系统，尤其是肝、脾为主的巨噬细胞(又称高雪细胞)内大量积聚，也可累及骨髓、淋巴结等。当慢性非神经病性高雪病，即Ⅰ型高雪病患者的肾被累及时，特别是在患者的脾被切除后，血液循环中充盈大量葡糖苷神经酰胺的巨噬细胞，可陷入肾小球毛细血管襻，也可浸润于肾间质，致使患者出现蛋白尿或肾功能不全。

高雪病患者多自儿童期起病，主要表现有肝大、全血细胞减少和溶骨性改变。当累及肾脏时，可形成高雪细胞栓子，阻塞肾小球毛细血管腔，致使肾小球血管襻呈现分叶状，部分可呈实化状改变，也可累及肾小管和肾间质。肾内高雪细胞的胞质常呈皱缩状，内含紧密排列的膜包裹棒样或线形包涵体(linear inclusion)，PAS染色为弱阳性，油红O或苏丹黑染色呈中度阳性。免疫荧光检查多为阴性或少量免疫球蛋白或补体。电镜检查显示肾小球系膜细胞、内皮细胞内有脂质包涵体，后者为一种膜包裹的微管状或线状脂质样物，其结构实为呈长形、扩张的溶酶体。毛细血管腔内的高雪细胞，其形态似单核细胞，可形成伪足，伸向毛细血管内皮下区。这种改变也可出现于肾间质细胞，偶可见于肾细、小动脉的内皮细胞。临床对本病作出诊断，则主要依据血清酸性磷酸酶升高和骨髓穿刺组织中所含的高雪细胞而定。

三、尼门-皮克病

尼门-皮克病(Niemann-Pick disease)即鞘磷脂贮积症(sphingomyelinosis)，是一种常染色体隐性遗传病，已知有5种亚型。在已较明确的A、B两种亚型中，其发病是因患者溶酶体内缺失一种能将鞘磷脂(sphingomyelin)降解为神经酰胺和磷酸胆碱的鞘磷脂酶(sphingomyelinase)所致，从而导致鞘磷脂积聚在患者的巨噬细胞、神经元及肝细胞内。患者多自6月余儿童期起病，以腹部膨隆为突出表现，此乃肝脾肿大造成。据统计，约有半数患者可累及肾脏，但甚少引起肾功能障碍。肾组织的病理改变以肾间质、肾小球毛细血管腔和系膜区出现大量呈空泡状细胞，其中以肾小球足细胞、血管内皮细胞和肾小管上皮细胞为多见。细胞内的空泡实为鞘磷脂和胆固醇贮积，因组织切片制作过程被除去造成，可采用冷冻切片铁苏木精染色法加以证实。电镜检查可显示，在上述细胞胞质中含大量嗜锇性颗粒和呈髓样层状物(myelin-like lamellae)。对本病的确诊则必须对细胞，如白细胞或培养的成纤维细胞的内鞘磷脂酶活性或鞘磷脂贮积物的检测才可作出。本病预后差，患儿多于3岁前死亡。

四、肾涎酸贮积症

肾涎酸贮积症(nephrosialidosis)是指一类发生于早期婴儿、严重累及肾脏的涎酸贮积症(sialidosis)，主要是由常染色体显性遗传、溶酶体糖蛋白特异性α-涎酸苷酶(glycoprotein-specific-α-neuraminidase)缺失所致，从而引起组织内涎酸寡糖(sialyloligosaccharides)和糖蛋白的积聚而表现为Hurler样异形涎酸贮积症(Hurler-like dysmorphic sialidosis)。患者可出现面部异常、多发性骨发育障碍、肝脾大、智力发育迟缓，有时可伴有先天性腹水、水肿、樱红斑点和肌痉挛。当肾被损害时，表现为蛋白尿，可进展至肾病综合征和早期肾功能不全。骨髓内可含泡沫细胞，其诊断则依赖对尿液涎酸寡糖的层析检测。其他类型的肾涎酸贮积症，还包括因混合性涎酸苷酶-β-半乳糖苷酶(20q13.1)缺失所致的半乳糖涎酸贮积症(galactosialidosis)，因膜游离涎酸转运缺损所致的溶酶体涎酸贮积(lysosome sialic acid storage)为特征的Salla病和婴儿涎酸贮积病(infantile sialic acid storage disease)，后两者均属于16q14-q15的等位基因病。

肾涎酸贮积症的肾组织病理改变，主要表现为肾小球足细胞体积增大，胞质呈空泡状。其原因是细胞内贮积的上述物质，在被制作石蜡切片过程中溶解之故，采用PAS染色可显示其阳性细颗粒状。肾小管上皮细胞和间质细胞也可被累及。免疫荧光检查多呈阴性或有少量非特异性IgM和C3沉积。电镜检查示肾组织的细胞内有多量空泡形成，其中部分空泡内有少量颗粒及电子致密物的膜性剖面。有学者研究表明，足细胞的形态改变与蛋白尿有关，而肾小球塌陷和硬化则与肾功能不全相关。

五、GM₁神经节苷脂贮积症

GM₁神经节苷脂贮积症(GM₁gangliosidosis)是以侵犯脑和周围神经为主的神经节苷脂贮积症(gangliosidosis)的一种(GM₂型是因缺失己糖酰胺酶A或其A和B所致)。GM₁神经节苷脂贮积症，是因位于3p21.33的神经节苷脂-β-半乳糖酶(ganglioside-β-galactosidase)缺失所致，常可侵犯肾脏。本病可分两种，即侵犯婴幼儿者为其Ⅰ型和侵犯青少年者为Ⅱ型。患有本病或Ⅰ细胞病的儿童，常可在早年引起严重智力发育迟缓的表现(即Hurler-like综合征)。神经节苷脂的贮积除发生在神经系统外，以肾组织中肾小球上皮细胞(包括壁层或脏层上皮细胞)为多见，但也可见于系膜细胞、血管内皮细胞、肾间质细胞和肾小管，尤其是髓襻小管上皮细胞。这些细胞的胞质呈透明空泡状，均因贮积的神经节苷脂和硫酸角质样黏多糖，在制作组织切片过程中被有机溶剂除去造成。电镜检查示肾小球上皮细胞胞质内，有多量不含内容物的膜性空泡。

六、Ⅱ型黏液脂质贮积症

Ⅱ型黏液脂质贮积症(mucolipidosis typeⅡ)，又称Ⅰ细胞病(Ⅰ-cell disease)。Ⅰ细胞是指取自患者培养的成纤维细胞，因胞质内积聚黏多糖(即糖胺聚糖)和脂质而形成粗颗粒或包涵体(inclusion)而得名，故Ⅰ细胞是包涵体细胞(inclusion cell，即Ⅰ-cell)的简称。目前已知，Ⅱ型黏液脂质贮积症是一种常染色体隐性遗传病，是因溶酶体缺失N-乙酰糖胺-1-磷酸转移酶(N-acetylglucosame-1-phosphotranferase)，致使上述大分子物质在人体的各种细胞，特别是间充质细胞、组织细胞和肾小球上皮细胞等积聚。患有本病的儿童，常出现面部粗糙、牙龈肥厚、精神发育迟缓、骨骼异常和心功能不全等症。当累及肾脏时，可发生轻度蛋白尿和血尿，肾功能多为正常，尿液黏多糖排出并不增加。肾组织的主要病理改变是肾小球上皮细胞肿胀，其胞质呈空泡状，内含黏多糖成分，可被多种特殊染色法，如胶体铁、甲苯胺蓝或PAS、苏丹黑所显示。类似的空泡也可见于肾间质成纤维细胞和肾集合管上皮细胞。免疫荧光检查多为阴性。电镜检查显示，肾小球足细胞胞质内含有多量膜包裹性空泡，内含大小不一、呈分层状脂质，其空泡结构实为扩张的溶酶体。本病预后极差，患儿多于儿童期死亡。

七、糖原贮积症

糖原贮积症(glycogen storage diseases或glycogenosis)，是指一类因某些参与糖原合成或降解过程的酶的缺失，而引起糖原在人体许多器官内发生积聚的疾病。已知可累及肾脏的糖原贮积症有两种，即Ⅰ型糖原贮积症(typeⅠglycogenosis)，又称von Gierke病和Ⅱ型糖原贮积症(typeⅡglycogenosis)，又称Pompe病，两者均属于常染色体隐性遗传病。前者是由葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G-6-Pase)(17号染色体)缺失所致，引起糖原在机体以肝、肾为主的实质细胞内贮存，可致患儿身材矮小、腹部膨隆(肝、肾肿大引起)、低血糖、高脂血症、高尿酸血症，可并发痛风、皮肤黄色瘤和出血倾向，晚期可发生肝腺瘤，甚至后者可发生恶变等。随患儿成长，可引起明显蛋白尿，也可引起高血压。而后者是因溶酶体缺失α-1.4-糖苷酶(α-1.4-glucosidase)所致，以累及心脏为主，患儿均在一年内因心力衰竭而死。

肾的早期形态改变是肾体积肿大，其功能改变则表现为肾小球的高灌注和高滤过功能，后期可发生蛋白尿、高血压、肾小管性蛋白尿、不完全性肾小管酸中毒等症。光镜显示，肾近端小管细胞、肾间质细胞内大量空泡(糖原积聚)形成。表现为蛋白尿的部分患者可致局灶节段性肾小球硬化，其发生与肾小球高滤过功能密切有关，也是最终导致肾衰竭的原因。电镜检查显示，糖原颗粒大量散布于肾近端小管细胞的胞质，也可充填在扩张的溶酶体内。在Ⅰ型糖原贮积症中，还可伴有GBM增厚、分层和节段分布的膜内和上皮下糖原沉积，也可见于肾小球系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞。

八、家族性卵磷脂-胆固醇乙酰转移酶缺乏症

家族性卵磷脂-胆固醇乙酰转移酶缺乏症(family lecithin-cholestorol acyltrasferase deficiecy)，1968年首先由Gjone等于挪威报道，随后也见诸于其他国家的报道，是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，男女发病概率均等。目前已知，本病的发生与患者缺失卵磷脂-胆固醇乙酰转移酶(位于16号染色体)有关，该酶的缺少，则不能将胆固醇转化为血浆胆固醇脂，从而可致游离胆固醇在组织内大量积聚。该病患者可发生蛋白尿，伴轻度镜下血尿，呈持续性，常伴有弥漫性角膜混浊和溶血性贫血，血游离胆固醇、磷脂和三酰甘油水平升高，而胆固醇脂水平则下降。肾组织病变以GBM弥漫性增厚，伴多发性空泡形成而似蜂窝状改变为特征，经PAS染色可清晰地加以显示。肾小球内可出现泡沫状细胞，其脂质可见于肾小球内皮下、上皮下区和增厚的肾球囊壁，随脂质在肾小球系膜区的进行性积聚，最终可引起肾小球硬化。电镜检查显示，不同大小和致密度的脂质在肾小球上皮下、内皮下和系膜区沉积，也可呈小泡、空泡或有不规则电子致密物轮廓结构，充填于肾小球毛细血管腔，或呈散在分布于肾间质。肾衰竭多发生于40或50岁后的患者。

九、Batter综合征

Batter综合征(Batter syndrome)是指一类表现为低血钾、高氯性酸中毒及血浆肾素、醛固酮水平升高伴肾球旁细胞增生，而血压则保持正常的临床综合病征。患者也可常有对血管紧张素和去甲肾上腺素的敏感性降低、肾小管浓缩能力下降、对血管升压素不发生反应和尿液中前列环素、激肽或激肽释放酶分泌增多等表现，可能是一种常染色体隐性遗传性疾病。患者多为女性儿童，约半数病例于5岁前起病。与本病具有十分类似症状者，也可见于长期低血钾(肾性或药物性)、家族性氯化物丢失性腹泻和慢性异常性呕吐等病症。本病的发病机制仍未清楚，可能是由多种原因，包括孤立性钾转运缺陷引起尿蛋白排泄增加、钾-氯转运缺陷致远端小管钠-钾交换过多，或髓襻粗段的氯转运缺陷导致尿中排钾增多等造成。本病肾组织的主要病理改变为肾球旁器增生伴细胞数增多(图6-19)，该细胞胞质内含有比正常分泌肾素的颗粒细胞原颗粒(protogranules)大而无定形，致密斑更为突出明显，肾髓质的间质细胞可成簇增生，肾近端小管上皮细胞可因低血钾而发生空泡变性。

▲图6-19　Batter综合征(HE ×400)

该患者临床表现为Batter综合征，肾活检显示肾球旁细胞略见增多

十、高尿酸血症和尿酸盐肾病

高尿酸血症(hyperuricemia)是指一种以血浆尿酸或尿酸盐升高为特征的临床病症，也是引起尿酸盐肾病(urate nephropathy)或痛风肾病(gouty nephropathy)的重要致病因素及其生物化学标记物。高尿酸血症者可有原发性与继发性之分，继发性者可见于其他许多疾病，包括获得性或先天性酶缺乏症(如糖原贮积症)、应用化疗药物治疗白血病或淋巴瘤患者等;而原发性者发病机制多不明，已知者都为遗传性或先天性代谢病，常见者多为X连锁遗传性缺陷病，如酶性次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全性或部分性缺失(enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-trasferas)而致的痛风、舞蹈手足徐动症、痉挛状态、精神发育迟缓和自身致残为表现的Lesch-Nyhan综合征;或是因5-磷酸核糖-α-1-磷酸合成酶(5-hosphoribosyl-α-1-pyrophosphate synthetase)活性过高而引起者。高尿酸血症可引起3种不同类型的肾病。①急性尿酸性肾病(acute uric acid nephropathy):以集合管内尿酸结晶沉积为特征，可致肾单位阻塞而引起急性肾功能不全，常见于白血病或淋巴瘤患者的化疗药物治疗后，多因尿酸从大量死亡瘤细胞释放所致;②慢性尿酸盐肾病(chronic urate nephropathy):即痛风肾病，发生在长期高尿酸血症者，其尿酸盐可积聚于远端小管、集合管和肾间质，可形成呈双折光针样结晶(图6-20 ，6-21)，伴有异物巨细胞、单个核细胞浸润、间质纤维化，肾小管灶性萎缩，肾血管有高血压改变，在部分无高血压的患者中还可发生局灶节段性肾小球硬化或球性硬化等;③肾结石病(nephrolithiasis):尿酸结石(uric acid stones)形成，可见于约1/4痛风病和近半数继发性高尿酸血症者。在部分不发生高血压的痛风患者中，可发生局灶节段性肾小球硬化或球性硬化。

▲图6-20　尿酸盐肾病(HE ×400)

肾远端小管管腔内含呈黄色结晶样物，伴周围少量炎症细胞浸润

▲图6-21　尿酸盐肾病(EM ×3 000)

肾远端小管管腔内呈现透亮、针样物