常用镇痛药

第三节　常用镇痛药

一、对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药

对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。主要作用机制是抑制环氧合酶（COX）和前列腺素类（PGs）的合成。对COX₁和COX₂作用的选择性是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。

1．对乙酰氨基酚　是常用的解热镇痛药，抑制中枢的COX₃、COX₂效应，还有一种下行的5－羟色胺（5－HT）能通路和抑制中枢氧化亚氮（N₂O）合成的作用。单独应用对轻、中度疼痛有效，与阿片类或曲马朵联合应用，可发挥镇痛相加或协同效应。常用剂量为每4～6h口服10～15mg/kg，最大剂量不超过100mg/（kg·d），日剂量超过4 000mg可引起严重肝损伤和急性肾小管坏死，联合给药或复方制剂日剂量不超过2 000mg。

2．非甾体类抗炎药　用于术后轻、中度疼痛的镇痛，或在术前、手术结束后即刻服用作为多模式镇痛的组成部分。但临床上用于术后镇痛的口服药物主要是布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、氯诺昔康、塞来昔布；注射药物有氯诺昔康、酮洛酸、氟比诺芬酯和帕瑞昔布等。

环氧化酶抑制剂均有“封顶”效应，故不应超量给药；缓慢静脉滴注不易达到有效血药浓度，应给予负荷量；此类药物的血浆蛋白结合率高，故不同时使用2种药物，但同类药物中，一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍有较好作用。

环氧化酶抑制剂用于术后镇痛的主要指征是：①中小手术后镇痛；②大手术与阿片药物或曲马朵联合或多模式镇痛可显著减少阿片药用量；③大手术后PCA停用后残留痛的镇痛；④术前给药，发挥术前抗炎和抑制超敏作用。

二、曲马朵

曲马朵为中枢镇痛药。曲马朵有片剂、胶囊和缓释剂等口服剂型和供肌内、静脉或皮下注射剂型。用于术后镇痛，等剂量曲马朵和哌替啶作用几乎相当，与对乙酰氨基酚、环氧化酶抑制剂合用效应相加或协同。术后镇痛曲马朵的剂量为手术结束前30min静脉注射2～3mg/kg；术后PCA剂量300～400mg/24h，负荷剂量不低于20～30mg，锁定时间5～6min。术中给予负荷量的目的是使血药浓度在手术结束时已下降，从而减轻术后恶心、呕吐等并发症。主要不良反应为恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、出汗和口干，其处理参见阿片类镇痛药，便秘和躯体依赖的发生率远低于阿片类药物。

三、阿片类镇痛药

阿片类镇痛药又称为麻醉性镇痛药，是治疗中重度急、慢性疼痛的最常用药物。通过结合于外周及中枢神经系统（脊髓及脑）的阿片受体而发挥镇痛作用。目前已发现的阿片类受体包括μ、κ、σ、ε和δ，其中μ、κ和δ受体都与镇痛相关。

阿片药物种类多样，根据镇痛强度的不同可分为强阿片药和弱阿片药。弱阿片药有可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛口服镇痛。强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼。主要用于术后重度疼痛治疗。羟考酮和氢吗啡酮以及激动－拮抗药布托菲诺，部分激动药丁丙诺啡则用于术后中至重度痛的治疗。

1．阿片类药物的应用　阿片类药物镇痛作用强，无器官毒性，几无封顶效应，但也应遵循能达到最大镇痛和不产生严重不良反应的原则。阿片类药物术后镇痛主要采用静脉给药的方法，剂量易于滴定、可单独或与其他非阿片类镇痛药联合应用，其他给药途径仅作为补充。经皮电离型芬太尼速释装置仍在临床验证中。

2．阿片类药物常见不良反应及处理　阿片类药的大多数不良反应为剂量依赖性，虽短期（1～2周内）可耐受，但就术后短期痛而言，必须防治不良反应。

（1）恶心、呕吐　地塞米松2．5～5mg/12h或甲泼尼松20mg/12h，氟哌利多1．0～1．25mg/12h或5－HT₃受体拮抗药（如恩丹西酮、格拉司琼、阿扎司琼、托烷司琼等）是较常用的静脉抗呕吐药物。小剂量氯丙嗪也有强烈的抗呕吐作用。其他抗呕吐药物包括安定类药物、抗晕动药和抗胆碱药等。上述药物均有口服剂型。静脉注射小剂量（＜0．05mg）纳洛酮或口服纳曲酮也有一定减低恶心、呕吐作用。抗呕吐的原则是对中高危患者联合使用不同类型的抗呕吐药，而不主张盲目加大单一药物的剂量，可采用静脉小剂量氟哌利多、地塞米松或5－HT₃受体拮抗药中的一种或2种药物预防，如预防无效给予另一种药物治疗。

（2）呼吸抑制　阿片类药物导致呼吸变深变慢。呼吸频率≤8次/分或SpO₂＜90%应视为呼吸抑制，立即给予治疗。治疗方法包括：立即停止给予阿片类药物，强疼痛刺激，吸氧，必要时建立人工气道或机械通气，静脉注射纳洛酮，根据呼吸抑制的程度，每次0．1～0．2mg，直至呼吸频率＞8次/分或SpO₂＞90%，维持用量5～10μg/（kg·h）。

（3）耐受和身体依赖　耐受是指在恒量给药时药物效能减低，常以镇痛药作用时间缩短为首先表现。身体依赖为规律性给药的患者，停药或骤然减量导致停药反应，表现为焦虑、易激惹、震颤、皮肤潮红、全身关节痛、出汗、卡他症状、发热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。逐步减量可避免身体依赖的发生。镇静药和作用于α₂肾上腺素能受体的可乐定是主要对症治疗药物。

（4）瘙痒　赛庚啶和羟嗪的镇静作用较轻，是首选的抗组胺药。丙泊酚、恩丹西酮和小剂量纳洛酮常用于治疗瘙痒，也有报告使用布托啡诺或氢吗啡酮减轻抗组胺药无效的瘙痒。

（5）肌僵直、肌阵挛和惊厥　肌僵直主要是胸壁和腹壁肌肉僵直，见于迅速静脉给予阿片类药物以及长期治疗，尤其是大剂量长期治疗时。使用肌松药、阿片受体拮抗药可使之消除。肌阵挛通常是轻度和自限性的，在困倦和轻度睡眠状态下更容易发作，偶尔有持续全身发作呈惊厥状态。阿片受体拮抗药对阿片类药物引起的惊厥有拮抗作用，但对哌替啶所引起的惊厥作用较弱。治疗方法包括使用苯二氮类药物、巴氯芬或丹曲洛林等中枢性肌松剂。

（6）镇静和认知功能障碍　轻度镇静常可发生。如出现不能唤醒或昏迷应视为过度镇静并警惕呼吸抑制的发生，需停药或减低药物剂量20%～50%或换用不同的阿片药物，也可使用中枢兴奋药物咖啡因100～200μg/6h或哌甲酯（哌醋甲酯）5～10μg/6h。长时间大剂量使用阿片类药物有可能导致认知功能减退，偶尔可出现谵妄，应给予氟哌利多（氟哌啶）1～1．25mg治疗。

（7）缩瞳　μ受体和κ受体激动剂兴奋动眼神经副交感核导致瞳孔缩小，长期使用阿片类药物的患者可能发生耐受，但若增加剂量仍可表现为瞳孔缩小。应注意鉴别高碳酸血症和低氧血症也可改变瞳孔大小。

（8）体温下降　阿片类药物可诱致血管舒张，改变下丘脑体温调节机制而引起降温作用。哌替啶、曲马朵或布托啡诺可抑制或减低全身麻醉后寒战。

（9）免疫功能抑制　阿片类药物可造成免疫功能抑制，严重疼痛也导致免疫抑制，疼痛病人使用阿片类药物后的免疫功能变化仍未确定。

（10）便秘，耐受和精神依赖　是长期间使用阿片类药物最突出的不良反应，但在手术后镇痛患者很少出现。

四、局部麻醉药

局部麻醉药用于术后镇痛治疗主要通过椎管内用药、区域神经丛或外周神经干阻滞以及局部浸润等方法。局麻药与阿片类药物联合应用，可增效镇痛作用并延长镇痛时间。临床上椎管内术后镇痛常合并使用局麻药和阿片类药物，即发挥止痛协同作用又可降低每种药物的毒性，而在区域神经丛、外周神经干及局部浸润时只使用局部麻醉药。

常用于术后镇痛的局部麻醉药有：丁哌卡因、左旋丁哌卡因、罗哌卡因和氯普鲁卡因。丁哌卡因作用时间长、价格低，广泛用于术后镇痛，但药物过量易导致中枢神经系统和心脏毒性。左旋丁哌卡因的药理特性与丁哌卡因类似，但其心脏毒性低于丁哌卡因。罗哌卡因的显著特点是产生有效镇痛的药物浓度（0．062 5%～0．15%）对运动神经阻滞作用相对较弱，“运动感觉分离”现象较丁哌卡因更明显，且毒性低于丁哌卡因和左旋丁哌卡因，是用于术后镇痛较理想的局部麻醉药。氯普鲁卡因起效迅速，低浓度时有一定的“运动感觉分离”现象是其特点。