第七节 流行性乙型脑炎
【概述】
流行性乙型脑炎（简称乙脑）的病原体1934年在日本发现，故名日本乙型脑炎，1939年我国也分离到乙脑病毒，新中国成立后进行了大量调查研究工作，改名为流行性乙型脑炎。本病主要分布在亚洲远东和东南亚地区，经蚊传播，多见于夏秋季，临床上急起发病，有高热、意识障碍、惊厥、强直性痉挛和脑膜刺激征等，重型患者病后往往留有后遗症。
1.病原 乙脑病毒属披膜病毒科黄病毒属第一亚群，呈球形，直径20～40 nm，为单股RNA病毒，外有类脂囊膜，表面有血凝素，能凝集鸡红细胞。病毒在胞浆内增殖，对温度、乙醚、酸等都很敏感，能在乳鼠脑组织内传代，亦能在猴肾细胞、鸡胚细胞和Hela等细胞内生长。其抗原性较稳定。
2.发病机制 感染乙脑病毒的蚊虫叮咬人体后，病毒先在局部组织细胞、淋巴结以及血管内皮细胞内增殖，不断侵入血流，形成病毒血症。发病与否，取决于病毒的数量、毒力以及机体的免疫功能，绝大多数感染者不发病，呈隐性感染。当侵入病毒量多、毒力强、机体免疫功能又不足，则病毒继续繁殖，经血行散布全身。由于病毒有嗜神经性故能突破血-脑屏障侵入中枢神经系统，尤其在血-脑屏障低下时或脑实质已有病变者易诱发本病。
3.流行病学
（1）传染源 为家畜家禽，主要是猪（仔猪经过一个流行季节几乎100%受到感染），其次为马、牛、羊、狗、鸡、鸭等。其中以未过夏天的幼猪最为重要。动物受染后可有3～5d的病毒血症，致使蚊虫受染传播。一般在人类乙脑流行前2～4周，先在家禽中流行，病人在潜伏期末及发病初有短暂的病毒血症，因病毒量少、持续时间短，故其流行病学意义不大。
（2）传播途径 蚊类是主要传播媒介，库蚊、伊蚊和按蚊的某些种类都能传播本病，其中以三带喙库蚊最重要。蚊体内病毒能经卵传代越冬，可成为病毒的长期储存宿主。
（3）易感人群 人类普遍易感，成人多数呈隐性感染，发病多见于10岁以下儿童，以2～6岁儿童发病率最高。近年来由于儿童和青少年广泛接种乙脑疫苗，故成人和老人发病相对增多，病死率也较高。男性较女性多。约在病后1周可出现中和抗体，有抗病能力，并可持续存在4年或更久，故二次发病者罕见。
（4）流行特征 本病流行有严格的季节性，80%～90%的病例集中在7，8，9三个月，但由于地理环境与气候不同，华南地区的流行高峰在6～7月份，华北地区在7～8月份，而东北地区则在8～9月份，均与蚊虫密度曲线相一致。4～5年一个流行周期。
【临床表现】
潜伏期10～15d。大多数患者症状较轻或呈无症状的隐性感染，仅少数出现中枢神经系统症状，表现为高热、意识障碍、惊厥等。
1.典型病例的病程可分4个阶段
（1）初期 起病急，体温急剧上升至39～40℃，伴头痛、恶心和呕吐，部分病人有嗜睡或精神倦怠，并有颈项轻度强直，病程1～3d。
（2）极期 体温持续上升，可达40℃以上。初期症状逐渐加重，意识障碍明显，由嗜睡、昏睡乃至昏迷，昏迷越深、持续时间越长，病情越严重。神志不清最早可发生在病程第1～2天，但多见于第3～8天。重症患者可出现全身抽搐、强直性痉挛或强直性瘫痪，少数也可软瘫。严重患者可因脑实质病变（尤其是脑干病变）、缺氧、脑水肿、脑疝、颅内高压、低血钠性脑病等病变而出现中枢性呼吸衰竭，表现为呼吸节律不规则、双吸气、叹息样呼吸、呼吸暂停、潮式呼吸和下颌呼吸等，最后呼吸停止。体检可发现脑膜刺激征，瞳孔对光反射迟钝、消失或瞳孔散大，腹壁及提睾反射消失，深反射亢进，病理性锥体束征如巴氏征等可呈阳性。
（3）恢复期 极期过后体温逐渐下降，精神、神经系统症状逐渐好转。重症病人仍可存留神志迟钝、痴呆、失语、吞咽困难、颜面瘫痪、四肢强直性痉挛或扭转痉挛等，少数病人也可有软瘫。经过积极治疗大多数症状可在半年内恢复。
（4）后遗症期 虽经积极治疗，但发病半年后仍留有精神、神经系统症状者，称为后遗症。5%～20%患者留有后遗症，均见于高热、昏迷、抽搐等重症患者。后遗症以失语、瘫痪和精神失常为最常见。失语大多可以恢复，肢体瘫痪也能恢复，但可因并发肺炎或压疮感染而死亡。精神失常多见于成人患者，也可逐渐恢复。
2.根据病情轻重可分为4型
（1）轻型 患者的神志始终清醒，但有不同程度的嗜睡，一般无抽搐（个别儿童患者因高热而惊厥）。体温在38～39℃之间，多数在1周内恢复，往往依靠脑脊液和血清学检查确诊。
（2）普通型 有意识障碍如昏睡或浅昏迷，腹壁反射和提睾反射消失，可有短期的抽搐。体温一般在40℃左右，病程约10d，无后遗症。
（3）重型 体温持续在40℃以上，神志不清，并有反复或持续性抽搐。浅反射消失，深反射先消失后亢进，并有病理性反射。常有定位症状和体征，可出现中枢性呼吸衰竭。病程常在2周以上，恢复期往往有不同程度的精神异常和瘫痪等表现，部分病人留有后遗症。
根据本型病变部位的不同和影响脑干情况，结合症状和体征以及有无呼吸衰竭，脑部病变定位可分为：
1）脑干上位 病变累及大脑与间脑而未影响脑干，临床上表现为浅昏迷，压眶时出现假自主运动，或呈去皮质强直（上肢屈曲，下肢伸直）。眼球运动存在，早期瞳孔偏小或正常，颈皮肤刺激试验时瞳孔散大，呼吸始终平稳。
2）上脑干位 病变在中脑水平，表现为深昏迷，肌张力增高。压眶时呈去脑强直（上、下肢伸直，上肢旋前现象），眼球运动差或固定，瞳孔中等度放大，对光反射迟钝或消失。呼吸呈中枢性过度换气（鼻音明显，有痰鸣，血pH值上升，出现呼吸性碱中毒）。颈皮肤刺激试验瞳孔尚能扩大，但反应迟钝。
3）下脑干位 病变相当于脑桥与延脑水平，表现为深度昏迷，压眶无反应，肢体弛缓。角膜反应消失，瞳孔初缩小，后散大，对光反射消失，颈皮肤刺激试验瞳孔不能扩大。呼吸可暂时平稳，鼾音消失，但可迅速出现中枢性呼吸衰竭。
4）脑干位 本病是重型中一种特殊类型，高热初期意识尚清楚，但多有嗜睡、呛咳、吞咽困难等症状。呼吸浅速，饮水从鼻腔反流。咽喉部有分泌物，且在短期内迅速增多，以致出现喉头梗塞症状，可迅速转入昏迷并出现中枢性呼吸衰竭。
5）颞叶钩回疝 系由脑水肿所致。患者病情突变，由烦躁不安、呕吐、头痛等迅速转入昏迷，或由浅昏迷急转为深昏迷。除出现上述脑干压迫症状外，瞳孔大小不等，病侧瞳孔散大，对光反射消失，上眼睑下垂，双侧肢体瘫痪，锥体束征阳性。
6）枕骨大孔疝 早期出现颅内压增高症状，无瞳孔、呼吸等变化，可突然出现深昏迷。也可先出现面瘫、耳聋、吞咽困难、继之出现吞咽反射消失，双侧瞳孔散大，最后出现中枢性呼吸衰竭、呼吸暂停或骤停，脉搏减慢，血压下降、心脏停搏。
（4）极重型 体温40℃以上，深昏迷，抽搐，呼吸、循环衰竭，多在3～5d内死亡。幸存者常有严重后遗症。
乙脑临床表现以轻型和普通型为多，约占总病例数的2/3。流行初期重型较多，后期则以轻型居多。
3.实验室检查
（1）血常规 白细胞总数常在（10～20）×109/L，中性粒细胞在80%以上；在流行后期的少数轻型患者中，血常规可在正常范围内。
（2）脑脊液检查 呈无色透明，压力仅轻度增高，白细胞计数增加，在（50～500）×106/L，个别可高达1 000×106/L以上。病初2～3d以中性粒细胞为主，以后则单核细胞增多。糖正常或偏高，蛋白质常轻度增高，氯化物正常。病初1～3d内，脑脊液检查在少数病例可呈阴性。
（3）病毒分离 病程1周内死亡病例脑组织中可分离到乙脑病毒，也可用免疫荧光法（IFT）在脑组织中找到病毒抗原。从脑脊液或血清中不易分离到病毒。
（4）血清学检查 ①补体结合试验：阳性出现较晚，一般只用于回顾性诊断和当年隐性感染者的调查。②中和试验：特异性较高，但方法复杂，抗体可持续10多年，仅用于流行病学调查。③血凝抑制试验：抗体产生早，敏感性高、持续久，但特异性较差，有时出现假阳性。可用于诊断和流行病学调查。④特异性IgM抗体测定：特异性IgM抗体在感染后4d即可出现，2～3周内达高峰，血或脑脊液中特异性IgM抗体在3周内阳性率达70%～90%，可作早期诊断，与血凝抑制试验同时测定，符合率可达95%。恢复期特异性IgM抗体滴度比急性期有4倍以上升高者有诊断价值。⑤单克隆抗体反向血凝抑制试验：应用乙脑单克隆抗体致敏羊血球的反向被动血凝抑制试验，阳性率为83%，方法简便、快速，已有试剂盒商品供应，无需特殊设备。
（5）99mTc HMPAO脑部单光子发射CT（SPECT）检查 有人应用99mTc HMPAO脑部单光子发射CT检查儿童病毒性脑炎（包括乙脑），发现在急性病毒性脑炎中均有变化，其阳性结果比单用CT或MRI为高，且提供更明确的定位，表现为区域性脑血流量增加，急性期过后大多数病例区域性脑血流量恢复正常；在亚急性期该检查出现正常结果常提示临床预后良好，一年后无神经系统缺陷。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断（摘自WS 214-2008）
1 诊断依据
1.1 流行病学史
居住在乙脑流行地区且在蚊虫孳生季节发病，或发病前25d内在蚊虫孳生季节曾去过乙脑流行地区。流行病学特征为：乙脑发病以儿童为主，由于儿童预防接种的普及，近年来，发病年龄有上升趋势。我国绝大多数省、自治区、直辖市均有乙脑的流行，流行主要集中在蚊虫叮咬季节。
1.2 临床表现
1.2.1 潜伏期
一般为10～14d，可短至4d，长至21d。
1.2.2 临床表现
急性起病，发热、头痛、喷射性呕吐，发热2～3d后出现不同程度的意识障碍，重症患者可出现全身抽搐、强直性痉挛或瘫痪等中枢神经症状，严重病例出现中枢性呼吸衰竭。
1.2.3 体征
浅反射消失、深反射亢进。脑膜刺激征和病理性反射阳性、痉挛性瘫痪或去大脑强直。可伴有瞳孔大小改变、血压升高、心率减慢等颅内压升高体征。
1.2.4 临床分型
1.2.4.1 轻型
发热，体温一般不超过39℃；头痛、呕吐、精神委靡，神志清楚，无抽搐，病程7～10d。
1.2.4.2 普通型
发热，体温39～40℃；剧烈头痛、喷射性呕吐、烦躁、嗜睡、昏睡或浅昏迷，局部肌肉小抽搐，病程约2周。
1.2.4.3 重型
发热，体温40℃以上；剧烈头痛、喷射性呕吐，很快进入昏迷，反复抽搐，病程约3周，预后可留有后遗症。
1.2.4.4 极重型
起病急骤，体温在1～2d内上升至40℃以上，反复或持续性强烈抽搐，伴深昏迷，迅速出现脑疝及呼吸衰竭，病死率高，幸存者发生后遗症概率较高。
1.3 实验室检查
1.3.1 血常规
白细胞总数多在（10～20）×109/L，中性粒细胞可达80%以上。
1.3.2 脑脊液
压力增高，外观清亮，白细胞计数增高，多在（50～500）×106/L，早期以多核细胞增高为主，后期以单核细胞增高为主，蛋白轻度增高，糖与氯化物正常。
1.3.3 血清学检查
1.3.3.1 1个月内未接种乙脑疫苗者，血液或脑脊液中抗乙脑病毒IgM抗体阳性。
1.3.3.2 恢复期血清中抗乙脑病毒IgG抗体阳转或乙脑病毒中和抗体滴度比急性期有4倍或4倍以上升高。
1.3.3.3 急性期抗乙脑病毒IgG抗体阴性，恢复期阳性。
1.3.4 病原学检查
1.3.4.1 早期感染者脑脊液或血清中分离出乙脑病毒。
1.3.4.2 检测出乙脑病毒的特异性核酸。
2 诊断原则
2.1 根据流行病学资料和临床表现及实验室检查，综合分析后作出疑似诊断、临床诊断。
2.2 确定诊断须依靠血清学或病原学检查。
3 诊断
3.1 疑似病例
符合1.1、1.2.2、1.2.3和1.3.1项者。
3.2 临床诊断病例
疑似病例同时符合1.3.2项者。
3.3 确诊病例
临床诊断病例，同时符合1.3.3中任一项者；或临床诊断病例，同时符合1.3.4中任一项者。
3.4 在临床诊断或确定诊断基础上，根据1.2.4进行临床分型诊断。
2.鉴别诊断
（1）中毒性菌痢 因乙脑发生在夏秋季，且多见于10岁以下儿童，故需与该季节发病较多的中毒性菌痢鉴别。后者起病急骤，发展迅速，于发病24h内出现高热、惊厥、昏迷、休克甚至呼吸衰竭，此时临床上尚未出现腹泻及脓血便等肠道症状，易与乙脑相混淆。但乙脑患者一般无上述迅猛发生的凶险症状，而中毒性菌痢一般不出现脑膜刺激征。必要时可用生理盐水灌肠，如获得脓血样便可做镜检和细菌培养以确诊，特殊情况下可进行脑脊液检查，中毒性菌痢脑脊液多无变化。
（2）化脓性脑膜炎 其中枢神经系统症状和体征与乙脑相似，但化脓性脑膜炎中的流行性脑脊髓膜炎患者多见于冬春季，大多有皮肤黏膜淤点，脑脊液浑浊，其中白细胞增多达数千至数万，中性粒细胞多在90%以上，糖减低，蛋白质含量明显增高，脑脊液涂片及培养可获得致病菌。乙脑有时尚需与其他早期化脓性脑膜炎及不彻底治疗的化脓性脑膜炎鉴别，需参考发病季节、年龄、原发感染部位，并根据病情发展多次复查脑脊液，进行血及脑脊液培养，并结合临床进行鉴别诊断。
（3）结核性脑膜炎 无季节性，多有结核病史或结核病接触史，婴幼儿多无卡介苗接种史。起病缓慢，病程较长，脑膜刺激征较显著，而意识障碍等较轻，且出现较晚。脑脊液外观毛玻璃样，白细胞分类以淋巴细胞为主，糖及氯化物含量减低，蛋白质含量增加，薄膜涂片时常可找到结核分枝杆菌，必要时做X射线胸片检查、眼底检查及结核菌素试验以鉴别之。
（4）其他病毒所致脑炎
1）肠道病毒所致脑膜脑炎 目前发病率有增多之势，夏秋乙脑流行季节中有20%～30%为其他病毒引起的脑炎。主要病原为柯萨奇及埃可病毒，这两种肠道病毒引起的脑膜脑炎起病不如乙脑急，临床表现较乙脑轻，中枢神经系统症状不明显，不发生明显脑水肿及呼吸衰竭，预后良好，恢复后大多无后遗症。
2）脑型脊髓灰质炎 为脊髓灰质炎中罕见的临床类型，其临床表现酷似乙脑。起病急，高热、昏迷、惊厥、瞳孔缩小、反应迟钝、四肢肌张力增高，并可出现四肢痉挛性或强直性抽搐，病程进展迅速，病死率很高，流行季节亦在夏秋季。因此，需作血清学或病毒学检查进行鉴别。
3）腮腺炎病毒脑炎 在病毒性脑炎中较常见，多发生于冬春季，大多数有腮腺炎接触史，脑炎往往在腮腺肿大后3～10d发生，少数在腮腺肿大前发生，亦可不发生腮腺肿大。血清淀粉酶测定及血清抗体检测有助于鉴别诊断。
4）单纯疱疹病毒脑炎 病情重，发展迅速，常有额叶及颞叶受损的定位症状，脑电图显示局限性慢波，单纯疱疹病毒性脑炎至今病死率仍在30%以上，存活者大多有不同程度后遗症，脑脊液测定抗体有助于诊断。
（5）脑型疟疾 不规则发热，肝脾多肿大，血中可找到恶性疟原虫，脑脊液检查基本正常。
（6）其他 乙脑患者还应与其他发热及有中枢神经系统症状的疾病相鉴别，包括蛛网膜下腔出血、脑出血、脑血管栓塞、脑血管畸形等。
【治疗】
病人应住院治疗，病室应有防蚊、降温设备，应密切观察病情，细心护理，防止并发症和后遗症，对提高疗效具有重要意义。
1.一般治疗 注意饮食和营养，供应足够水分，高热、昏迷、惊厥患者易失水，可静脉补液，但不宜过多，以防脑水肿，加重病情。成人一般每日1 500～2 000ml，小儿每日50～80ml/kg。对昏迷患者宜采用鼻饲。
2.对症治疗
（1）高热的处理 室温争取降至30℃以下。高热病人可采用物理降温或药物降温，使体温保持在38～39℃（肛温）之间。一般可肌内注射安乃近，成人0.5g，每4～6h一次，幼儿可用安乃近肛塞。避免使用过量的退热药，以免因大量出汗而引起虚脱。
（2）惊厥的处理 可使用镇静止痉剂，如地西泮、水合氯醛、苯妥英钠、异戊巴比妥钠等，应对发生惊厥的原因采取相应的措施：①因脑水肿所致者，应以脱水药物治疗为主，可用20%甘露醇（1～1.5g/kg），在20～30min内静脉滴完，必要时4～6h重复使用。同时可合用呋塞米、肾上腺皮质激素等，以防止应用脱水剂后的反跳。②因呼吸道分泌物堵塞、换气困难致脑细胞缺氧者，则应给氧、保持呼吸道通畅，必要时行气管切开，加压呼吸。③因高温所致者，应以降温为主。
（3）呼吸障碍和呼吸衰竭的处理 深昏迷病人喉部痰鸣音增多而影响呼吸时，可经口腔或鼻腔吸引分泌物、采用体位引流、雾化吸入等，以保持呼吸道通畅。因脑水肿、脑疝而致呼吸衰竭者，可给予脱水剂、肾上腺皮质激素等。因惊厥发生的屏气，可按惊厥处理。如因假性延髓麻痹或延脑麻痹而自主呼吸停止者，应立即做气管切开或插管，使用加压人工呼吸器。如自主呼吸存在，但呼吸浅弱者，可使用呼吸兴奋剂如山梗菜碱、尼可刹米、哌甲酯（利他林）、二甲弗林（回苏灵）等（可交替使用）。
（4）循环衰竭的处理 因脑水肿、脑疝等脑部病变而引起的循环衰竭，表现为面色苍白、四肢冰凉、脉压小及有中枢性呼吸衰竭的表现，宜用脱水剂降低颅内压。如为心源性心力衰竭，则应加用强心药物，如毛花苷丙（西地兰）等。如因高热、昏迷、失水过多、造成血容量不足，致循环衰竭，则应以扩容为主。
3.肾上腺皮质激素及其他治疗 肾上腺皮质激素有抗炎、退热、降低毛细血管通透性、保护血-脑屏障、减轻脑水肿、抑制免疫复合物的形成、保护细胞溶酶体膜等作用，对重症和早期确诊的病人即可应用。待体温降至38℃以下，持续2d即可逐渐减量，一般不宜超过5～7d。过早停药症状可有反复，如使用时间过长，则易产生并发症。在疾病早期可应用广谱抗病毒药物：利巴韦林或双嘧达莫治疗，退热明显，有较好疗效。
4.纳洛酮的应用 近年来随着阿片样物质生理效应的不断研究，发现纳洛酮能迅速透过血-脑脊液屏障，有效逆转缺血缺氧引起的脑水肿及神经功能障碍。采用纳洛酮治疗，流行性乙型脑炎的转归良好。
5.后遗症和康复治疗 康复治疗的重点在于智力、吞咽、语言和肢体功能等的锻炼，可采用理疗、体疗、中药、针灸、按摩、推拿等治疗，以促进恢复。
【预防】
1.灭蚊 三带喙库蚊是一种野生蚊种，主要孳生于稻田和其他浅地面积水中。成蚊活动范围较广，在野外栖息，偏嗜畜血。因此，灭蚊时应根据三带喙库蚊的生态学特点采取相应的措施。如：结合农业生产，可采取稻田养鱼或洒药等措施，重点控制稻田蚊虫孳生；在畜圈内喷洒杀虫剂等。
2.人群免疫 目前国际上主要使用的乙脑疫苗有两种，即日本的鼠脑提纯灭活疫苗和中国的地鼠肾细胞灭活疫苗。减毒活疫苗我国正在试用中。疫苗接种对象主要为流行区6个月以上10岁以下的儿童。在流行前1个月开始，初次免疫皮下注射两次，间隔7～10d，以后每年加强注射一次，剂量6～12个月龄每次0.25ml，1～6岁每次0.5ml，7～15岁每次1ml，16岁以上每次2ml。预防接种后2～3周体内产生保护性抗体，一般能维持4～6个月。
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