第十一节 登革热及登革出血热
【概述】
登革热是登革病毒引起、伊蚊传播的一种急性传染病。临床特征为起病急骤，高热，全身肌肉、骨骼及关节痛，极度疲乏，部分患者可有皮疹、出血倾向和淋巴结肿大。
本病于1779年在埃及开罗、印度尼西亚雅加达及美国费城发现，并据症状命名为关节热。1869年由英国伦敦皇家内科学会命名为登革热。20世纪，登革热在世界各地发生过多次大流行，病例数百万计。在东南亚一直呈地方性流行。我国于1978年在广东流行，并分离出第Ⅳ型登革病毒。此后，于1979、1980、1985年小流行中分离出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒。20世纪50年代以来，在东南亚出现了以严重出血和（或）休克等为主要特征、病死率高的异型登革热，称为登革出血热。
1.病原 登革病毒为B组虫媒病毒，黄病毒科。我国有该病与流行性乙型脑炎，且二者有交叉免疫。登革病毒为RNA病毒，60℃30min、100℃2min可灭活，耐低温、干燥，对酸、洗涤剂等均不耐受。用乙醚、紫外线及0.65%甲醛可灭活。猴类、鼠类、猪及兔接种后不产生症状，但可造成隐性感染。
2.发病机制 登革热和登革出血热的发病机制迄今尚未完全阐明，近年来的研究有如下看法。
（1）免疫机制 Halstead等认为初次感染登革病毒的人，临床上表现为典型登革热，不发生出血和休克；再次感染异型登革病毒时，病毒在血液中与原有的抗体结合，形成免疫复合物，激活补体，引起组织免疫病理损伤，临床上呈现出血和休克。血清学研究证实，登革病毒表面存在2种不同的抗原决定簇，即群特异性决定簇和型特异性决定簇。群特异性决定簇为黄病毒（包括登革病毒在内）所共有，其产生的抗体对登革病毒感染有较强的增强作用，称增强性抗体；型特异性决定簇产生的抗体具有较强的中和作用，称中和抗体，能中和同一型登革病毒的再感染，对异型病毒也有一定中和能力。二次感染时，如血清中增强性抗体活性弱，而中和抗体活性强，足以中和入侵病毒，则病毒血症迅速被消除，患者可不发病；反之，体内增强性抗体活性强，后者与病毒结合为免疫复合物，通过单核细胞或巨噬细胞膜上的Fc受体，促进病毒在这些细胞中复制，称抗体依赖性感染增强现象（ADE），导致登革出血热发生。有人发现Ⅱ型登革病毒株有多个与抗体依赖性感染增强现象有关的抗原决定簇，而其他型病毒株则无这种增强性抗原决定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血热。
Halstead认为增强性抗体和中和抗体在体内并存时，只有当中和抗体下降到保护水平以下时才能发生ADE现象。婴儿通过胎盘从母体获得登革病毒抗体后，初次感染登革病毒可以发生登革出血热。有人研究6～8个月龄婴儿血清中登革病毒中和抗体已降到保护水平以下，而增强性抗体还在有效浓度内，如遇上登革病毒流行，则易患登革出血热，这与临床上登革出血热婴儿多数是6～8个月龄是相符合的。
含有登革病毒的单核细胞，在登革病毒抗体的存在下大量繁殖并转运到全身，成为免疫反应的靶细胞，由活性T细胞激活单核细胞，释放各种化学介质，激活的T细胞本身亦可释放一系列淋巴因子。这些生物活性物质激活补体系统与凝血系统，使血管通透性增加，DIC形成，导致出血和休克。登革病毒抗原与有Fc受体和病毒受体的血小板相结合，登革病毒抗体与血小板上的病毒抗原结合，产生血小板聚集、破坏；同时病毒可抑制骨髓，使血小板生成减少。血小板减少可导致出血，还可影响血管内皮细胞的功能。免疫复合物沉积于血管壁，激活补体系统，也可引起血管壁的免疫病理损伤。
（2）病毒的变异 Hammon认为登革热和登革出血热的不同临床表现与病毒的变异有关。通过塔希堤、斐济等太平洋岛屿的流行病学观察，发现不少初次感染的登革热病人也出现登革出血热临床经过，病人的血清反应也属初次感染类型，且儿童占多数。登革病毒通过变异产生毒力更强的病毒株可能是登革出血热发生的重要原因。
3.流行病学
（1）传染源 病人和隐性感染者为主要传染源。从发病前1d至发病后5d内传染性最强。东南亚森林中的猴感染后多不发病，但可成为传染源。
（2）传播途径 埃及伊蚊是登革热及登革出血热的主要传播媒介，其次是白纹伊蚊。前者主要分布在我国南方沿海如海南岛等地区，喜栖室内。后者在我国分布较广，尤以长江以南为普遍，常在室外活动。蚊吸血受染后，经8～12d才有传染性，再次叮咬人可传染登革热及登革出血热。伊蚊受染后终生有传染性。病毒在白纹伊蚊的唾液腺及神经细胞中可大量复制。
（3）易感人群 人类普遍易感，在原无登革热及登革出血热的区域内一旦发生流行，疫情可于短时间内迅速蔓延，并使大部分居民受染。发病以儿童为多。在热带地区多呈地方性流行，一次得病后对同一亚型的免疫力可持续1～4年，但仍可感染另一亚型。感染2种亚型后可获持久的免疫力。
（4）流行特征 登革热及登革出血热流行于热带和亚热带，特别是东南亚地区，其次是北非、非洲赤道地区、南非北部、澳洲、地中海地区、太平洋岛屿、加勒比海岛屿等地。新中国成立前我国台湾及东南沿海地区曾有过流行。新中国成立后1978年在广东佛山市发生流行，1980年蔓延至广东、广西等地区，其中海南岛流行最为严重，以后常有不同程度的流行。登革热及登革出血热系由蚊传播，故流行有一定的季节性，一般在每年的5～11月份，高峰在7～9月份。输入性登革热应当引起高度重视，应加强旅游、商务部门等合作，加强国境口岸的登革热监测规程。
【临床表现】
潜伏期3～15d，一般为5～8d。
1.临床类型
（1）登革热
1）典型登革热 ①所有患者均发热。起病急，先寒战，随之体温迅速升高，24h内可达40℃。一般持续5～7d，然后骤降至正常，热型多不规则，部分病例于第3～5天体温降至正常，1d后又再升高，称为双峰热或鞍型热。儿童病例起病较缓、热度也较低。②全身毒血症状。发热时伴全身症状，如头痛、腰痛，尤其骨、关节疼痛剧烈，似骨折样或碎骨样，严重者影响活动，但外观无红肿。消化道症状可有食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。脉搏早期加快，后期变缓。严重者疲乏无力呈衰竭状态。③皮疹。于病程3～6d出现，为斑丘疹或麻疹样皮疹，也有猩红热样皮疹，重者变为出血性皮疹。皮疹分布于四肢、躯干和头面部，多有痒感，持续5～7d。疹退后无脱屑及色素沉着。④出血。25%～50%病例有不同程度出血，如牙龈出血、鼻出血、消化道出血、咯血、血尿等。⑤其他。多有浅表淋巴结肿大。约1/4病例有肝脏肿大及ALT升高，个别病例可出现黄疸，束臂试验阳性。
2）轻型登革热 表现类似流行性感冒，短期发热，全身疼痛较轻，皮疹稀少或无疹，常有表浅淋巴结肿大。因症状不典型，容易误诊或漏诊。
3）重型登革热 早期具有典型登革热的所有表现，但于第3～5病日突然加重，剧烈头痛、呕吐、谵妄、昏迷、抽搐、大汗、血压骤降、颈强直、瞳孔散大等脑膜脑炎表现。有些病例表现为消化道大出血和出血性休克。
（2）登革出血热 分为2型，即较轻的登革出血热和较重的登革休克综合征。
1）登革出血热 开始表现为典型登革热。发热、肌痛、腰痛，但骨、关节痛不显著，而出血倾向严重，如鼻出血、呕血、咯血、尿血、便血等。常有2个以上器官大量出血，出血量大于100ml。血浓缩，红细胞比容增加20%以上，血小板计数＜100×109/L。有的病例出血量虽小，但出血部位位于脑、心脏、肾上腺等重要脏器而危及生命。
2）登革休克综合征 具有典型登革热的表现；在病程中或退热后，病情突然加重，有明显出血倾向伴周围循环衰竭。表现皮肤湿冷，脉快而弱，脉压差进行性缩小，血压下降甚至测不到，烦躁、昏睡、昏迷等。病情凶险，如不及时抢救，可于4～6h内死亡。
2.实验室检查
（1）一般常规检查
1）血常规 登革热患者的白细胞总数起病时即有减少，至出疹期尤为明显；中性粒细胞百分比也见降低，并有明显核左移现象，有异常淋巴细胞，退热后1周血常规恢复正常。登革出血热患者的白细胞总数正常或增多，后者见于严重病例及有继发感染者，一般在10×109/L以上。血小板减少，最低可达10×109/L以下。
2）尿常规 可有少量蛋白、红细胞、白细胞，有时有管型。
（2）病原学检查
1）病毒分离 取早期病人血液，接种于白纹伊蚊细胞株（C6/36）。分离病毒后须经型特异性中和试验或血凝抑制试验加以鉴定。
2）血清免疫学检查 取双份血清做补体结合试验、中和试验或血凝抑制试验，以血凝抑制试验的灵敏性较高，而以补结合试验最具特异性。恢复期单份标本补体结合抗体效价达到1∶32以上有诊断意义，双份血清效价递升4倍以上可确诊。
3）病毒基因检查 RT-PCR等快速检测方法可用于早期诊断。
（3）其他检查 在登革出血热病例中可有血液浓缩，出、凝血时间延长，血清谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶升高，凝血酶原时间延长，电解质紊乱，血白蛋白降低，代谢性酸中毒等。各种凝血因子轻度降低，纤维蛋白原减少，纤维蛋白原降解物轻至中度增加。半数以上的休克病例有DIC表现。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断（摘自WS 216-2008）
1 诊断依据
1.1 流行病学史
1.1.1 发病前14d内去过登革热流行区。
1.1.2 居住场所或工作场所周围（如半径100m范围）1个月内出现过登革热病例。
1.2 临床表现
1.2.1 急性起病，发热（24～36h内达39～40℃，少数为双峰热），较剧烈的头痛、眼眶痛，全身肌肉痛、骨关节痛及明显疲乏等症状。可伴面部、颈部、胸部潮红，结膜充血等。
1.2.2 皮疹：于病程第5～7天出现为多样性皮疹（麻疹样皮疹、猩红热样疹、针尖样出血性皮疹）或“皮岛”样表现等。皮疹分布于四肢躯干或头面部，多有痒感，不脱屑。持续3～5d。
1.2.3 有出血倾向（束臂试验阳性），一般在病程第5～8天皮肤出现淤点、淤斑、紫癜及注射部位出血，牙龈出血、鼻出血等黏膜出血，消化道出血、咯血、血尿、阴道出血等。
1.2.4 消化道大出血，或胸腹腔出血，或颅内出血。
1.2.5 肝肿大，胸腹腔积液。
1.2.6 皮肤湿冷、烦躁，脉搏细数，低血压和脉压小于20mmHg（2.7kPa）及血压测不到、尿量减少等休克表现。
1.3 实验室检查
1.3.1 白细胞计数减少。
1.3.2 血小板减少（低于100×109/L）。
1.3.3 血液浓缩，如血细胞比容较正常水平增加20%以上，或经扩容治疗后血细胞比容较基线水平下降20%以上；低白蛋白血症等。
1.3.4 单份血清特异性IgG抗体或IgM抗体阳性。
1.3.5 从急性期患者血清、脑脊液、血细胞或组织等中分离到登革病毒。
1.3.6 恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍及以上增长。
1.3.7 应用RT-PCR或实时荧光定量PCR检出登革病毒基因序列。
2 诊断原则
依据患者的流行病学资料、临床表现及实验室检查结果进行综合判断。
3 诊断
3.1 疑似病例
符合下列条件之一即可诊断：
3.1.1 具备1.1.1，同时具备1.2.1。
3.1.2 无1.1，但同时具备1.2.1、1.3.1和1.3.2。
3.2 临床诊断病例
3.2.1 登革热
符合下列条件之一即可诊断：
3.2.1.1 疑似病例同时具备1.1.2、1.3.1和1.3.2。
3.2.1.2 3.1.2同时具备1.3.4。
3.2.2 登革出血热（DHF）
登革热（3.2.1），同时具备1.3.2、1.3.3和1.2.3～1.2.5之一。
3.2.3 登革休克综合征
登革出血热（3.2.2）同时具备1.2.6。
3.3 确诊病例
临床诊断病例（3.2）具备1.3.5、1.3.6、1.3.7之任一项。
2.鉴别诊断
（1）流行性感冒 鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽等上呼吸道炎的症状较明显，皮疹少见，无皮肤淤点、淤斑。
（2）麻疹 咳嗽、流涕、流泪，眼结合膜充血、畏光以及咽痛，全身乏力常见。在病程第2～3天，90%以上患者的口腔出现科氏斑。皮疹为斑丘疹，首先见于耳后发际，渐及前额、面、颈，自上而下至胸、腹、背及四肢，2～3d内遍及全身，最后见于手掌与足底。
（3）猩红热 急性咽喉炎较明显，表现为咽痛、吞咽痛，局部充血并可有脓性分泌物，颌下及颈淋巴结肿大、触痛。发热24h后开始出疹，始于耳后、颈部及上胸部，然后迅速蔓及全身。皮疹为弥漫充血性针尖大小的丘疹，压之退色，伴有痒感。面部充血而口鼻周围充血不明显，形成口周苍白圈。咽拭子培养可有A群β型溶血性链球菌生长。
（4）肾综合征出血热 主要表现为发热、中毒症状、充血、出血、休克、少尿、高血容量综合征。发热，出血，休克与少尿依次出现。休克常于退热时发生。血液白细胞计数增高，异型淋巴细胞常超过10%，血小板减少。尿中出现大量蛋白质和膜状物。血清中可检出相应的IgG、IgM抗体。
（5）钩端螺旋体病 病前有疫水接触史。急性发热，眼结膜充血，结膜下出血，腓肠肌疼痛，腹股沟淋巴结肿大。患者走路时腓肠肌疼痛更为显著。体检时腓肠肌压痛较明显。血清中可检出抗钩端螺旋体的IgG、IgM抗体。
（6）恙虫病 发病前曾在灌木草丛中工作或坐卧。可于肿大、压痛的淋巴结附近发现特征性焦痂或溃疡。血清变形杆菌凝集试验（外-斐反应）检查，OXK凝集抗体效价达1∶160或以上有诊断意义。血液接种于小鼠腹腔，经饲养7～10d后可分离出恙虫病立克次体。
（7）败血症 常有原发性感染灶，如外伤化脓性病灶、肺炎、肠炎等。可出现迁徙性感染病灶，如肺脓肿、肝脓肿、脑脓肿等。血液白细胞及中性粒细胞明显增高。血液培养或感染病灶抽吸物培养可有病原菌生长。若血液培养与感染病灶抽吸物培养有相同的细菌生长则更具明确诊断意义。
（8）伤寒 持续发热1周以上，伴全身中毒症状，如表情淡漠、食欲缺乏、腹胀、便秘、相对缓脉，肝、脾大，右下腹压痛等。病程的第2周可于胸腹部皮肤发现颜色淡红、直径为2～5mm、压之退色、数目常在10个以下的玫瑰疹。外周血白细胞数减少，淋巴细胞比例相对增多，嗜酸性粒细胞减少或消失。肥达反应（伤寒杆菌血清凝集反应）中“O”抗体效价可在1∶80以上，“H”抗体效价可在1∶160以上。血液和骨髓培养可有伤寒杆菌生长。
（9）疟疾 间歇发作性寒战、高热、大量出汗，贫血和脾大。每次发作过程持续4～8h。间歇发作的周期有一定规律性，间日疟、卵形疟为每隔天发作1次，三日疟为每隔2d发作一次。血液的厚、薄涂片经吉姆萨染色后用显微镜检查发现疟原虫有明确诊断意义。
（10）流行性乙型脑炎 高热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐，病理反射征与脑膜刺激征阳性。血液白细胞及中性粒细胞明显增高。脑脊液细胞数轻度增加，压力和蛋白质增高，糖与氯化物正常。血清免疫学检查，特异性IgM抗体阳性有明确诊断意义。
【治疗】
1.一般治疗 急性期应卧床休息，给予流质或半流质饮食，在有防蚊设备的病室中隔离到完全退热为止，不宜过早下地活动，防止病情加重。保持皮肤和口腔清洁。
2.对症治疗
（1）高热应以物理降温为主。对出血症状明显的患者，应避免乙醇擦浴。解热镇痛剂对本病退热不理想，且可诱发G-6-PD缺乏的患者发生溶血，应谨慎使用。对中毒症状严重的患者，可短期使用小剂量肾上腺皮质激素，如口服泼尼松5mg，3次/d。
（2）维持水电解质平衡。对于大汗或腹泻者应鼓励患者口服补液，对频繁呕吐、不能进食或有脱水、血容量不足的患者，应及时静脉输液，但应高度警惕输液反应致使病情加重，及导致脑膜脑炎型病例发生。
（3）有出血倾向者可选用卡巴克洛（安络血）、酚磺乙胺（止血敏）、维生素C及维生素K等止血药物。对大出血病例，应输入新鲜全血或血小板，大剂量维生素K1静脉滴注，口服云南白药等，严重上消化道出血者可口服甲氰咪呱。
（4）休克病例应快速输液以扩充血容量，并加用血浆和羧甲基淀粉（403代血浆），合并DIC的患者，不宜输全血，避免血液浓缩。
（5）脑型病例应及时选用20%甘露醇250～500ml，快速静脉注入，同时静脉滴注地塞米松，以降低颅内压，防止脑疝发生。
【预防】
1.防蚊灭蚊 灭蚊、防蚊是预防登革热和登革出血热的主要措施。灭蚊主要在于消灭蚊虫孳生地。伊蚊常在小积水中产卵孳生，可对盆缸、罐、岩洞等进行翻盆、倒罐，填平洼地、疏通沟渠等；喷洒各种有机磷杀虫剂，把蚊虫的密度降到最低水平。
2.医学观察 对可疑病人应进行医学观察。病人应隔离在有纱窗纱门的病室内，隔离时间应不少于5d。
3.疫苗应用 疫苗应用方面，意见尚未统一。
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