第五节 流行性脑脊髓膜炎
【概述】
流行性脑脊髓膜炎简称流脑，是由脑膜炎奈瑟菌引起的急性化脓性脑膜炎。以高热、剧烈头痛、频繁呕吐、皮肤黏膜淤点、淤斑及脑膜刺激征为主要临床表现，脑脊液呈化脓性改变，严重者引起感染性休克和脑实质损害，可危及生命。
1.病原学 脑膜炎奈瑟菌属于奈瑟菌属，又称脑膜炎球菌，为革兰染色阴性肾形双球菌，在普通培养基上不易生长，在巧克力或血培养基上生长良好。根据其群特异性荚膜多糖抗原不同，可分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L 13个血清群，但90%以上病例由A、B、C三群引起。人是该菌唯一的天然宿主，可从带菌者鼻咽部和病人鼻咽部、血清、脑脊液及皮肤淤点中检出。该菌体外抵抗力弱，对干燥、湿热、寒冷、紫外线及一般消毒剂均极敏感，能产生自溶酶，在体外极易自溶，故采集标本后须立即送检。
2.发病机制 病原菌首先侵入人体鼻咽部，绝大多数情况下仅局限于鼻咽部繁殖，成为带菌状态或引起上呼吸道炎症；仅当机体抵抗力较低或细菌数量较多毒力较强时，病原菌可侵入血流，形成菌血症或败血症，进而累及脑脊髓膜，引起化脓性脑脊髓膜炎，出现颅内压升高、惊厥、昏迷等症状。严重脑水肿时形成脑疝，可迅速致死。脑膜炎奈瑟菌死亡或自溶后，可释放大量内毒素，是致病的主要因素。败血症期，细菌及其释放的内毒素可损害小血管及毛细血管内皮细胞，引起血栓、坏死及出血，皮肤黏膜出现淤点淤斑。严重败血症时，因大量内毒素释放，可激活凝血系统，造成弥散性血管内凝血（DIC）及感染中毒性休克。
3.流行病学
（1）传染源 带菌者及流脑病人是本病传染源。因本病典型病人数量少，且易于发现，经治疗后细菌很快消失，作为传染源意义相对较小；而流行期间人群带菌率可高达50%，数量多，且因无症状而不易被发现，故带菌者作为传染源的意义更大。
（2）传播途径 病原菌随病人及带菌者的鼻咽部分泌物排出体外，借咳嗽、喷嚏等经空气飞沫传播。本菌在体外抵抗力极弱，故间接传播的机会较少，但密切接触如同睡、怀抱、接吻等对婴幼儿的发病有重要意义。
（3）易感人群 人群普遍易感，隐性感染率高，人群感染后仅约1%出现典型临床表现。6个月以内新生儿因有来自母体的抗体而很少发病，在6个月至2岁时体内抗体水平降至最低，以后因隐性感染使抗体水平又逐渐升高。因此，5岁以下儿童尤其是6个月至2岁的婴幼儿发病率最高。
（4）流行特征 本病全年散发，冬春季节发病率较高。我国自1985年开展大规模A群流脑疫苗接种后，发病率持续下降。我国以往流行菌株以A群为主，但近年B群和C群有增多趋势，曾先后在个别省份发生过C群引起的局部流行。C群脑膜炎奈瑟菌已成为部分省市近年流脑流行的主要菌株。
【临床表现】
潜伏期数小时至7d，一般为2～3d。由于细菌毒力、数量及机体免疫力的不同，患者临床表现轻重不一。
1.临床类型
（1）普通型 约占发病人数的90%。根据病情发展过程可分为4期，但各期之间并无明确界限。
1）前驱期（上呼吸道感染期） 可有低热、咽痛、鼻塞等上呼吸道感染症状，持续1～2d。此期因无特征性表现，较难确诊。多数病人无此期表现。
2）败血症期 患者突发高热、寒战，体温可高达40℃以上，伴头痛、全身酸痛、食欲减退、精神萎靡等中毒症状。70%以上病人出现皮肤黏膜淤点、淤斑，以四肢、软腭、眼结膜及臀部等部位最常见，病情严重者可迅速增多、扩大。少数病人可有关节炎表现。此期持续1～2d后进入脑膜炎期。
3）脑膜炎期 败血症期症状仍存在，此外因颅内压升高出现剧烈头痛、喷射性呕吐、烦躁不安，重者出现谵妄、抽搐及意识障碍。颈项强直、克氏（Kernig）征及布氏（Brudzinski）征等脑膜刺激征阳性。颅内压明显增高者，可有血压升高、脉搏减慢等。婴幼儿患者因囟门未闭症状多不典型，常表现为高热、哭闹、拒食、呕吐、腹泻、烦躁及惊厥等，脑膜刺激征可缺如，未闭的囟门常隆起，对诊断有很大帮助。但当患儿因频繁呕吐造成脱水时，囟门可无明显变化或出现囟门下陷，对诊断造成困难。本期经治疗通常在2～5d内进入恢复期。
4）恢复期 体温逐渐降至正常，皮肤淤点、淤斑逐渐吸收，精神状态及食欲改善，神经系统检查恢复正常。患者一般在1～3周痊愈。病程中约有10%的患者可出现口周疱疹。
（2）暴发型 少数患者起病急骤，病情凶险，进展迅猛，如不及时治疗可于24h内危及生命。此型以儿童多见，根据临床特点又可分为以下3种类型。
1）休克型 全身中毒症状严重，突起寒战、高热、呕吐，精神极度萎靡，严重者可体温不升，短时间内（12h内）出现遍及全身的广泛淤点、淤斑，并迅速增多、融合成片。同时伴有感染性休克，出现循环衰竭表现：面色苍白、唇周与肢端发绀、皮肤发花、四肢厥冷、脉搏细速、血压下降、尿量减少或无尿。多无脑膜刺激征，脑脊液多清亮，细胞数正常或轻度增加。若抢救不及时，病情可迅速恶化。
2）脑膜脑炎型 以脑膜及脑实质损伤症状为主，表现为高热、剧烈头痛、频繁而剧烈的呕吐、反复或持续惊厥，意识障碍加深，迅速出现昏迷。患者血压持续升高，颅内压增高，脑膜刺激征阳性，锥体束征阳性，严重者可发生脑疝。
3）混合型 兼有休克型和脑膜脑炎型的临床表现，病情最为凶险，预后差，病死率高。
（3）轻型 流脑流行后期，部分感染者仅出现低热、鼻咽部症状及皮肤黏膜细小出血点，头痛及脑膜刺激征轻微，脑脊液多无明显变化，咽拭子培养可有脑膜炎奈瑟菌生长。
（4）慢性败血症型 本型不多见，多发生于成人，病程可迁延数周或数月。患者间歇出现寒战、发热、皮疹，亦可见淤点、淤斑，皮疹常成批出现，体温下降后多消退。可伴有多发性关节痛，少数出现脾肿大。每次发作历时约12h后缓解，相隔1～4d再次发作。诊断主要依据发热期的血培养，常需多次培养方可获阳性结果。
2.并发症及后遗症
（1）并发症 可有中耳炎、化脓性关节炎、心内膜炎、心包炎、肺炎、硬脑膜下积液、肢端坏死等。因抗菌药物的及时应用，目前并发症已极少见。
（2）后遗症 如硬脑膜下积液、脑积水、脑神经损害引起的动眼神经麻痹、耳聋、失明等，也可有肢体瘫痪、癫痫或精神障碍。
3.实验室检查
（1）一般检查
1）血常规 白细胞总数明显增加，一般在（10～20）×109/L以上，中性粒细胞可达80%～90%。
2）脑脊液检查 典型脑膜炎期，脑脊液压力常增高，外观浑浊或呈脓样，白细胞数明显增高，达1 000×106/L以上，以多核细胞为主，蛋白含量显著升高，糖及氯化物明显减少。病程初期或休克型病人，脑脊液可无明显改变，应于12～24h后复查。对临床有明显颅压增高表现者，宜在应用甘露醇脱水降低颅压后再行腰穿；腰穿时应使脑脊液缓慢流出，必要时腰穿针芯不要全部拔出，以免因脑脊液流出过快、过多而发生脑疝。
（2）病原学检查 是确诊的重要手段。标本采取后应注意保暖、保湿并立即送检。
1）涂片检查 皮肤淤点、淤斑处的组织液或离心沉淀后的脑脊液涂片染色后镜检，可在中性粒细胞内、外查见革兰染色阴性肾形双球菌，阳性率可达60%～80%。其中淤点涂片方法简便，阳性率高，是早期诊断的重要方法。
2）细菌培养 可取淤斑组织液、血或脑脊液，进行细菌培养。血培养阳性率为50%～75%，但应在使用抗菌药物前收集标本，并宜多次采血送检，在普通型流脑败血症期、暴发型休克型及慢性败血症型患者可为阳性，并有确诊意义。培养阳性时，应做药物敏感性试验。
3）核酸检测 通过聚合酶链反应（PCR）检测脑膜炎奈瑟菌特异性DNA片断，具有灵敏度高、特异性强、结果快速的优点，可用于早期诊断，但应避免假阳性。
4）免疫学检查 常用对流免疫电泳法、乳胶凝集试验、反向间接血凝试验、酶联免疫吸附试验（ELISA）等进行脑脊液或血中脑膜炎奈瑟菌特异性抗原的检测，有利于早期诊断。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断（摘自WS 295-2008）
1 诊断依据
1.1 流行病学史
1.1.1 多在冬春季节发病，1周内有流脑患者密切接触史。
1.1.2 当地有本病发生或流行。
1.2 临床表现
1.2.1 潜伏期
数小时至10d，一般为2～3d。
1.2.2 主要临床症状和体征
1.2.2.1 发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征。重症患者可有不同程度的意识障碍和（或）感染中毒性休克。
1.2.2.2 皮肤、黏膜出现淤点或淤斑。
1.2.3 临床分型
1.2.3.1 普通型 约占90%。按病情可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期，但不易严格区分。
a.上呼吸道感染期：有发热、咽痛、鼻炎和咳嗽等上呼吸道感染症状。部分患者有此期表现。
b.败血症期：恶寒，高热，头痛，呕吐，乏力，肌肉酸痛，神志淡漠等。约70%患者出现淤点、淤斑。
c.脑膜炎期：多与败血症期症状同时出现。发病后24h，除高热及毒血症外，主要表现为剧烈头痛、呕吐，可呈喷射性，烦躁不安，脑膜刺激征阳性。颅内压增高明显者有血压升高、脉搏减慢等。严重者可进入谵妄、昏迷。婴幼儿多不典型，高热、拒食、烦躁、啼哭不安外，惊厥、腹泻及咳嗽较成人多见。前囟未闭者可有隆起，而脑膜刺激征可能不明显。
1.2.3.2 暴发型 病情凶险，进展迅速，如不及时治疗，发病6～12h内即可危及生命。
可分为休克型、脑膜脑炎型和混合型。
a.休克型：又称“暴发型脑膜炎奈瑟菌败血症”。起病急骤，寒战、高热或体温不升，严重中毒症状，短时间内（12h内）出现遍及全身的淤点，淤斑，迅速扩大，或继以淤斑中央坏死。休克为重要表现：面色灰白，唇及指（趾）端发绀，四肢厥冷，皮肤花斑状，脉细速，血压下降；易并发弥散性血管内凝血（DIC）。多无脑膜刺激征，脑脊液检查多无异常。
b.脑膜脑炎型：除有高热、头痛和呕吐外，可迅速陷入昏迷，频繁抽搐，锥体束征阳性；血压持续升高。球结膜水肿。部分患者出现脑疝（小脑幕切迹疝、枕骨大孔疝），表现为双侧瞳孔不等大，对光反应迟钝或消失，可出现呼吸不规则，快慢深浅不一或骤停，肢体肌张力增强等。
c.混合型：同时具备休克型和脑膜脑炎型的临床表现，此型最为凶险，预后差，病死率高。
1.2.3.3 轻型 临床表现为低热、轻微头痛、咽痛等上呼吸道感染症状；皮肤黏膜可有少量细小出血点；亦可有脑膜刺激征。脑脊液可有轻度炎症改变。
1.3 实验室检查
1.3.1 末梢血常规
白细胞总数、中性粒细胞计数明显升高。
1.3.2 脑脊液
外观呈浑浊米汤样或脓样，压力增高；白细胞计数明显增高，并以多核细胞增高为主；糖及氯化物明显减少，蛋白含量升高。
1.3.3 病原学
1.3.3.1 淤点（斑）组织液、脑脊液涂片检测，可在中性粒细胞内见到革兰阴性肾形双球菌。
1.3.3.2 脑脊液、血液培养脑膜炎奈瑟菌阳性。
1.3.3.3 脑脊液、血液脑膜炎奈瑟菌特异性核酸片段检测阳性。
1.3.4 血清学
1.3.4.1 急性期脑脊液、血液及尿液Nm群特异性多糖抗原检测阳性。
1.3.4.2 恢复期血清流脑特异性抗体检测，其效价较急性期呈4倍或4倍以上升高。
2 诊断原则
2.1 应根据流行病学资料和临床表现及实验室检验结果做出疑似及临床诊断。
2.2 确诊需要脑膜炎奈瑟菌病原学或血清学检测的阳性结果。
3 诊断
3.1 带菌者
无临床症状和体征，咽拭子培养脑膜炎奈瑟菌阳性或脑膜炎奈瑟菌特异性核酸片段检测阳性。
3.2 疑似病例
同时符合1.1、1.2.2.1、1.3.1和1.3.2。
3.3 临床诊断病例
同时符合疑似病例及1.2.2.2。
3.4 确诊病例
符合下列任何一项可诊断：
3.4.1 疑似病例并同时符合1.3.3、1.3.4中任何一项者。
3.4.2 临床诊断病例并同时符合1.3.3、1.3.4中任何一项者。
在确定诊断基础上，依据血清群检测的结果做出病原学分群诊断。
3.5 在临床诊断或确定诊断基础上，依据1.2.3进行临床分型诊断。
2.鉴别诊断
（1）其他细菌引起的化脓性脑膜炎 肺炎链球菌脑膜炎多见于成年人，大多继发于肺炎、中耳炎和颅脑外伤；流感嗜血杆菌脑膜炎多见于婴幼儿；金黄色葡萄球菌脑膜炎多继发于皮肤感染；铜绿假单胞菌脑膜炎常继发于腰穿、麻醉、造影或手术后。上述细菌感染均无明显季节性，以散发为主，无皮肤淤点、淤斑。确诊有赖于细菌学检查。
（2）结核性脑膜炎 多有结核病史或密切接触史，起病缓慢，病程较长，有低热、盗汗、消瘦等症状，神经系统症状出现晚，皮肤黏膜无淤点、淤斑。脑脊液外观浑浊呈毛玻璃样，白细胞多在500×106/L以下，以单核细胞为主，涂片可查见抗酸杆菌。
（3）流行性乙型脑炎 发病有严格的季节性，多在7～9月份，以高热、惊厥、意识障碍等脑实质损害为主，无皮肤黏膜淤点、淤斑，休克罕见。脑脊液无色透明或微浑浊，白细胞数多在（50～500）×106/L，以淋巴细胞为主，糖和氯化物正常。确诊依靠血清学检查。
（4）中毒型细菌性痢疾 主要见于儿童，夏秋季多见。可有高热、惊厥、昏迷、休克、呼吸衰竭等症状，但皮肤黏膜无淤点、淤斑，脑脊液检查无异常，大便培养有痢疾杆菌生长。
【治疗】
1.普通型流脑的治疗
（1）一般治疗 早期诊断，早期就地隔离治疗，密切观察病情变化。补充足够热量，保持水及电解质平衡。加强护理，预防并发症。
（2）抗菌治疗 应尽早开始抗菌治疗，选用细菌敏感并能透过血-脑屏障的抗菌药物。
1）青霉素 目前脑膜炎奈瑟菌对青霉素仍高度敏感，国内仅偶尔有耐药报道。因青霉素不易透过血-脑屏障，即使在脑膜炎时脑脊液中浓度也仅为血浓度的10%～30%，故应加大剂量以使其能在脑脊液中达到有效浓度。常用剂量：成人每日20万U/kg，儿童每日20万～40万U/kg，分3～4次加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，疗程5～7d。
2）头孢菌素 第三代头孢菌素抗菌谱广，对脑膜炎奈瑟菌抗菌活性强，较易透过血-脑屏障，可用于病情严重、病原菌尚未明确或不能应用青霉素的病人。常选用：头孢曲松成人每日2～4g，儿童每日75～100mg/kg，分1～2次静脉滴注；头孢噻肟成人每日3～6g，儿童每日150mg/kg，分3～4次静脉滴注，疗程5d。应用过程中，应注意二重感染的发生。第一代头孢菌素不易透过血-脑屏障，不宜应用。
3）氯霉素 较易透过血-脑屏障，其脑脊液浓度为血浓度的30%～50%，对脑膜炎奈瑟菌有良好的抗菌活性，对青霉素过敏者可以选用。成人每日2～3g，儿童每日40～50mg/kg，分次静脉滴注，症状好转后可改为肌内注射或口服，疗程5～7d。治疗过程中应注意观察血常规的变化，警惕其对骨髓造血功能的抑制作用。
（3）对症治疗 高热者可给予物理降温或药物降温；躁动不安、惊厥抽搐者可给予安定、苯巴比妥钠、水合氯醛等镇静止惊；颅内压升高时给予20%甘露醇1～2g/kg，快速静脉滴注，根据病情4～6h可重复使用一次，应用过程中应注意对肾脏的损害。
2.暴发型流脑的治疗
（1）休克型的治疗
1）尽早应用有效抗菌药物 可联合用药，用法同前，首剂可加倍。
2）迅速纠正休克 ①扩充血容量及纠正酸中毒：补液量应视具体情况而定，原则为“先盐后糖、先快后慢”。最初1h内成年人1 000ml，儿童10～20ml/kg，快速静脉滴注。输注液体为5%碳酸氢钠液5ml/kg和低分子右旋糖酐液。此后酌情使用晶体液和胶体液，24h输入液量在2 000～3 000ml之间，儿童为50～80ml/kg，其中含钠液体应占1/2左右。此后根据血液pH值或CO2结合力，酌情使用5%碳酸氢钠液纠正酸中毒。②血管活性药物的应用：在扩充血容量和纠正酸中毒治疗基础上，合理使用血管活性药物。常选用山莨菪碱（654-2），成人20～40mg，儿童0.3～1.0mg/kg，每10～20min静脉注射1次，面色转红、四肢温暖、血压上升后，减少剂量、延长给药间隔并逐渐停用。必要时也可联合应用多巴胺与间羟胺。
3）DIC的治疗 如皮肤淤点、淤斑迅速增多并融合成片，血小板急剧减少，凝血酶原时间延长时，应及早应用肝素治疗，每次0.5～1.0mg/kg加入10%葡萄糖注射液100ml中静脉滴注，每4～6h可重复一次，病情稳定后可减量停药。多数病人应用1～2次即可见效。应用肝素时，应监测凝血时间，使其维持在正常值的2.5～3倍为宜。高凝状态纠正后，应输入新鲜血液、血浆及应用维生素K，以补充被消耗的凝血因子。
4）肾上腺皮质激素的使用 适应证为毒血症症状明显的病人。常用氢化可的松成人每日200～500mg，儿童每日8～10mg/kg，或地塞米松成人每日10～20 mg，儿童每日0.2～0.5mg/kg，分1～2次静脉注射。疗程一般不超过3d。
（2）脑膜脑炎型的治疗
1）尽早应用有效抗菌药物 同休克型的治疗。
2）防治脑水肿、脑疝 治疗关键是及早发现脑水肿，积极脱水治疗，预防脑疝的发生。可用甘露醇治疗，用法同前。此外还可使用白蛋白、呋塞米、激素等药物治疗。
3）防治呼吸衰竭 在积极治疗脑水肿的同时，保持呼吸道通畅，酌情使用呼吸兴奋剂，如山梗菜碱、尼可刹米等，必要时气管插管，使用呼吸机治疗。
（3）混合型的治疗 此型病人病情复杂严重，应积极治疗休克，同时要顾及脑水肿的治疗。应在积极抗感染治疗的同时，针对具体病情，有所侧重，二者兼顾。
【预防】
1.管理传染源 呼吸道隔离至症状消失后3d，一般不少于病后7d。密切接触者应医学观察7d。
2.切断传播途径 流行期间加强卫生宣教，避免大型集会或集体活动，加强居室通风换气，不要携带婴幼儿到公共场所，易感者外出需戴口罩。
3.保护易感人群 疫苗接种以15岁以下儿童为主要对象。流脑暴发或流行时，应根据疫情动态，在省级卫生主管部门的统一部署下，开展儿童和高危人群流脑疫苗的应急接种。国内多年来应用脑膜炎球菌A群多糖菌苗，保护率达90%以上。近年由于C群流行，已开始接种A＋C结合菌苗，也有很高的保护率。有研究表明：在接种菌苗的情况下，当年龄＜15岁儿童接种率达85%～90%，抗体阳性率达85%以上时，可以完全控制流脑流行。发生流脑流行时，还应对密切接触者采取预防服药，国内多用复方磺胺甲唑，成人每日2g，儿童每日50～100mg/kg，连用3 d。但应注意的是，C群菌株对磺胺类药物高度耐药。此外，头孢曲松、氧氟沙星等也能起到良好的预防作用。
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