军团菌感染

第十五节　军团菌感染

【概述】

军团菌感染（legionellosis）是指由嗜肺军团菌（legionella pneumphila，LP）所引起的以肺部感染为主，可合并肺外多系统受损（包括肝、肾、胃肠道、神经系统、心脏、血液、皮肤及黏膜等）的一种细菌性疾病。最早于1976年7月在美国宾夕法尼亚州费城退伍军人集会中，发生了一起暴发性肺炎事件，使人们陷入极度恐慌中，共221人感染该病，共死亡34人。当时由于病因不明，侵犯的是退伍军人大会会议期间的与会者，故命名为军团病，在费城肺炎暴发几个月后元凶被找到，是从宾馆空调冷却塔水中分离到的一种新的细菌导致该病的暴发，1977年分离到该病的病原体，1978年正式定名该病原体为嗜肺军团菌，此后在世界各国均有病例报道。我国于1982年首次从1例肺炎患者中分离到嗜肺军团菌，同年成功地分离到一株嗜肺军团菌第六血清型。目前军团菌肺炎在国外是社区获得性肺炎的重要原因。

1病原学　嗜肺军团菌是一种需氧的革兰染色阴性多形性杆菌，无芽孢，长2～20μm，宽0.5～0.7μm，两端和侧边有鞭毛，有动力。军团菌为一类水生菌群，存在天然淡水、人工管道水及泥浆水中。在水中存活时间为：蒸馏水3～12个月，河水3个月，自来水12～13个月。在自然界可能藉蓝绿藻、微生物、阿米巴及四膜虫、原虫等的营养，或在其体内寄生而得到增殖。嗜肺军团菌的细胞壁含有支链脂肪酸，利用这一特点，可用气相色谱分析作快速诊断。本菌外层为蛋白膜，相对分子质量24 000～29 000。嗜肺军团菌能产生内、外毒素和多种酶。LP是当前流行的主要菌种，约90%的感染是LP引起。LP共有15个血清型，其中以LP1、LP4及LP6型几乎囊括了人类军团菌感染。目前已将所有军团菌归为一属，即军团菌属（legionella）军团菌科（legionellaceae）。军团菌肺炎和庞提阿克热是同种病原体所致的2种不同临床类型，统称为军团菌感染。

2.发病机制　嗜肺军团菌由气溶胶形式经呼吸道传播，侵犯部位多在肺泡和细支气管。依靠其鞭毛和菌毛，通过菌体上的糖萼发生特异性黏附，然后依赖宿主细胞吞噬而入侵，引起细胞病变。据形态学培养的观察，证明嗜肺军团菌为细胞内寄生菌。能产生多种毒素和酶，如溶血素、淋巴细胞毒素及蛋白酶等。尽管嗜肺军团菌可被宿主细胞所吞噬。但军团菌所产生的毒素能抑制多形核粒细胞的超氧化物等杀菌物质的生成。在吞噬过程中，吞噬体酸化及吞噬体溶酶体融合均受到抑制，从而阻止潜在的杀菌物质进入吞噬体，同时也阻断了吞噬体的正常酸化作用，故而使细菌在吞噬体中大量繁殖。少数免疫功能低下者，可出现菌血症，并经血播散波及骨、骨髓、肝、脾和许多周围淋巴结。军团病的病理改变涉及肺、肝、肾、肌肉及中枢神经系统等。其中以肺部病变最为显著。肺部呈急性纤维素性化脓性支气管肺炎的改变。肺泡内含有大量中性粒细胞、红细胞、单核细胞和纤维细胞。病变边缘充血、水肿及灶性出血，可发生肺坏死，胸膜反应及胸膜粘连。肝脏可见小叶中心脂肪变。肾脏活检显示间质性肾炎病变。横纹肌溶解，并加重肾功能损害发生急性肾功能衰竭。神经系统病变目前认为由毒素引起的可能性大。脑血管有微血栓形成，脑组织呈点状出血。上述病变随疾病恢复可消散而痊愈。

3.流行病学

（1）传染源　迄今尚未定论，目前认为受感染的动物与病人等为可能传染源。

（2）传播途径　污染的水和土壤以气溶胶形式被人体吸入可能是军团菌感染的主要途径。病原菌随气雾和气溶胶经呼吸道传播，亦有经伤口感染的报道。饮水与黏膜接触能否引起感染尚未被证实。

（3）易感人群　中老年病例较为多见。有慢性肺病病史者、免疫功能低下者、器官移植者、建筑工地施工人员、近两周内的旅行者以及吸烟者较易感。

（4）流行特征　全年均可发病，多数发生在夏秋季节。夏末秋初为本病的流行高峰季节，当周围环境的水源、湖泊、小溪、矿泉水，或当医院的空调冷凝器，冷却塔，呼吸治疗机，超声波加湿器，水龙头，浴室喷头，床头柜的桌面，天花板等被污染后可造成本病的传播，其中空调系统带菌是多次流行的原因。

【临床表现】

1.分型　军团菌感染的临床表现分成2个型，即肺炎型和非肺炎型，二者临床表现不一。肺炎型又可表现为单纯性肺炎（一般不侵犯其他系统）和肺炎合并肺外系统受损的表现。

（1）肺炎型（军团菌肺炎）　潜伏期较长，为2～10d，可长达19d。单纯性肺炎常先有乏力、全身不适、食欲减退、发热及轻咳等前驱症状。发病2～3d后体温上升达40℃以上，畏寒伴寒战，胸痛、气急、咳嗽（干咳为主），可伴少量血性痰，重者可有呼吸困难，查体可见呼吸加快，相对性缓脉，肺部湿啰音，1/3患者有少量胸腔积液；实变体征出现较迟，可闻胸膜摩擦音。胸部X射线表现可见肺部呈斑片状、结节状及节段性阴影，重症病人有肺脓肿甚至空洞。随着病情发展，可发生两侧广泛性肺炎或肺脓肿。出现呼吸困难、发绀、低氧血症等，严重病例短期内发生呼吸衰竭。军团菌感染系全身性疾病，临床表现多样，重者则表现为以肺部感染为主的全身多脏器损害，主要表现为：①胃肠道表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，重者可出现消化道溃疡、出血甚至穿孔，也可并发腹膜炎和胰腺炎；②肾脏损害的表现为血尿、尿素氮及肌酐明显升高，出现急性肾功能衰竭、呈少尿、无尿状态。③神经系统表现有谵妄、意识模糊、语言障碍、昏迷、共济失调、脑水肿等；④少数病例可发生肝脏肿大、肝功异常等肝脏损伤的表现，还可发生心包炎、局灶性心肌炎、皮肤脓肿、肛周脓肿、肾盂肾炎等。病程早期即可出现多系统受损症状，为本病的突出特点。

（2）非肺炎型　临床表现类似感冒症状发热、咳嗽、头痛、肌痛和胸痛，但无肺炎，体温一般不超过39.5℃，这是军团病菌感染的轻型，潜伏期短（1～2d），起病急，病程3～10d，呈一种自限性疾病的经过，X射线胸片呈阴性，也无肝、肾等脏器损伤，无病死的报告。

2.实验室检查

（1）血、尿检查　半数以上的患者外周血白细胞增多，可达（10～20）×10⁹/L或更高，分类计数以中性粒细胞为主，有明显核左移现象。血沉增快。约1/3的病例可见显微镜下血尿，并有蛋白尿及管型。约15%病例可出现氮质血症。

（2）肝功能检查　血ALT、AST、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶及胆红素等异常。

（3）病原体检查　见表3-5。

表3-5　不同微生物学检测方法检测军团菌的特异性及敏感性比较

由于每种检测手段都用其局限性，故建议联合多种检测手段诊断。

（1）直接涂片检查　取痰、气管分泌物、胸水和肺活检组织匀浆等涂片，用Dieterles或Gim′eneg镀银染色检测军团菌，但阳性率较低。用直接免疫荧光染色，阳性率可达70%。

（2）抗原检测　在军团菌感染患者的尿标本中可检测到军团菌抗原，抗原是军团菌细胞壁的组成部分，当患者出现症状的当天即可在尿标本中检测到军团菌抗原，而即使经过治疗，抗原也可持续到数月。最常用的检测方法是酶联免疫法（enzyme immuno assay，EIA）和免疫显色试验（immunochromogenic Test，ICT）。

（3）病原菌培养　通过细菌培养分离出军团菌是诊断军团病的“金标准”，具有较高的特异性，最常用的标本是呼吸道标本，如痰、支气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液、胸水、肺组织，其中肺活检组织是最好的用于培养的标本，但是不易获得。通过支气管镜取得的标本与痰标本相比也具有较高的诊断价值。用上述标本接种在炭化酵母浸膏琼脂培养基或缓冲炭化酵母浸膏琼脂培养基分离培养细菌。如能先把标本接种于豚鼠腹腔内或鸡胚卵黄囊中增菌后，再做涂片检查或培养，可增加细菌的检出率。

1）聚合酶链反应（PCR）　采用PCR方法检测病人痰、血液、尿液中的军团菌DNA，对于下呼吸道标本的检测，其敏感性与培养等同或高于培养的敏感性。

2）血清学检查　用间接免疫荧光法检测患者血清的特异性IgG抗体，如抗体滴度≥1∶256或急性期与恢复期双份血清，抗体滴度有4倍或4倍以上增高，即可诊断。阳性率可达75%～85%，但无助于早期诊断。亦可用ELISA、间接血凝法检测抗体。目前多用于流行病学研究。近年来采用直接荧光抗体法、单克隆抗体法检测细菌抗原，方法较简便、特异性强、快捷，有利于早期诊断。

【诊断与鉴别诊断】

本病的临床诊断比较困难。凡发生肺炎者，特别是发生在中、老年及免疫功能低下和慢性病病人，应用青霉素、头孢菌素或氨基糖苷类抗生素治疗无效者，结合流行病学资料，应高度怀疑本病。进一步确诊有赖于病原学和血清免疫学检查。军团菌肺炎应和其他各种病原引起的肺炎，如鹦鹉热、真菌性肺炎、大叶性肺炎、支气管炎、病毒性肺炎及肺结核等鉴别。肺外系统受累者还应与肝、肾等器质性疾病和某些中枢神经系统感染作鉴别。非肺炎型军团病应和流行性感冒鉴别。

未经适当治疗的病例，死亡率较高，一般为15%～20%，多死于呼吸衰竭，若并发急性肾功能衰竭时，病死率上升为53%。医院内感染的病死率则更高，可达60%。经特殊治疗者，病死率下降为5%左右。除少数有严重神经系统损害者可遗留后遗症外，一般均可痊愈。

附：军团病诊断标准（摘自WS 195-2001）

1　诊断原则

1.1　应根据流行病学资料及临床表现和常规实验室检验结果进行综合分析。

1.2　确诊需依据病人双份血清军团菌抗体恢复期较急性期增高4倍或以上或军团菌培养阳性。

2　诊断标准

2.1　流行病学史

全年均可发病，多数发生在夏秋季节。中老年病例较为多见。有慢性肺病病史者、免疫功能低下者、器官移植者、建筑工地施工人员、近两周内的旅行者以及吸烟者较易感。如发现两例或以上的成组病例，应当进行血清流行病学调查。同时对可疑军团病患者的标本，如痰、血液、胸水、支气管肺泡灌洗液进行军团菌的分离培养，还可从外环境如宾馆、医院、电影院等的空调系统冷却塔水、淋浴水、湖水、井水、池水以及地表面污水中分离军团菌。

2.2　临床表现

临床上可以有两种类型：非肺炎型（pontiac fever，庞蒂亚克热）和肺炎型。

2.2.1　非肺炎型

临床表现类似感冒，症状：发热、咳嗽、头痛、肌痛和胸痛，但无肺炎。病程3～10d，可自愈。

2.2.2　肺炎型

亚急性起病，症状：发热、头痛、寒战、咳嗽或痰中带血，胸痛和肌痛，部分病人有恶心、呕吐、腹泻、相对缓脉，有些患者尤其是儿童，可出现精神神经症状如谵妄、幻觉甚至昏迷等，重症病人可发生急性肾功能衰竭、休克，或因菌血症产生的肺外器官感染。X射线胸片显示肺有浸润性阴影，部分有胸腔积液，重症病人有肺脓肿甚至空洞。

2.3　常规实验室检查

多数血沉加快，血白细胞计数增高，部分有中性白细胞核左移，可能有乳酸脱氢酶、血清谷草转氨酶、胆红素升高或有蛋白尿、低钠血症和低磷血症，血尿并不多见，但镜检时尿中可有红细胞。痰或气管内抽吸物作革兰染色和一般培养。军团菌为革兰阴性杆菌，但初代分离菌革兰染色着色不明显，而且培养的阳性率很低。

2.4　特异性实验室检查

2.4.1　军团菌培养

以痰、支气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液或胸水为标本，在含N-2-乙酰氨基-2-氨基乙烷磺酸（ACES）的酵母浸膏培养基（BCYE）中培养军团菌。

2.4.2　细菌抗原检测

采用直接荧光抗体法（DFA）。

2.4.3　血清特异性抗体检测

采用间接荧光抗体法（IFA），试管凝集试验（TA）等方法检测军团菌特异性抗体。起病时及3～8周后两次血清军团菌抗体滴度呈4倍或以上增长，单次抗体大于1∶256（IFA），或凝集抗体从1∶40呈4倍或以上增长或一次凝集滴度为1∶320（TA）者，可确定有军团菌感染。

2.5　病例分类

2.5.1　临床诊断

满足2.1、2.2、2.3加2.4.2。

2.5.2　确诊病例

满足2.1、2.2、2.3加2.4.1或2.4.2。

【治疗】

1.一般支持治疗和对症治疗　卧床休息，食用易消化饮食，注意液体入量和电解质平衡并根据病人情况，积极抢救呼吸衰竭（包括人工呼吸器的应用），感染性休克及急性肾功衰竭等严重并发症。

2.早期发现病人、早期治疗　对可疑病人应及时进行特异性实验室检查以明确诊断。确诊者可选用红霉素、阿奇霉素等和（或）利福平一并使用，复方新诺明、四环素、环丙沙星、多西环素对部分病人有效，应尽量避免使用糖皮质激素。

目前仍首选大环内酯类抗生素作为首选。由于本菌系细胞内生长，红霉素在多形核白细胞中浓度较高，可以杀灭其中细菌，故作首选。剂量：成人每日2～4g，儿童每日30～50mg/kg，分4次口服或静脉滴注。治疗24～48h后，体温可逐渐下降而恢复正常。目前研究发现克拉霉素及阿奇霉素对军团菌感染的疗效较强，而对胃肠道的不良反应比红霉素少，特别是阿奇红霉素在组织中及吞噬细胞内的浓度较高，且在体内存留时间较长。亦可联用利福平，每日剂量为600～900mg，分2次口服。其次可选用利福平联合复方新诺明或多西环素治疗。多西环素剂量成人一般首剂200mg，以后100mg/12h。上述药物疗程至少应达3周或更长，否则容易复发。但须注意对肝脏的毒性。近年来认为应用喹诺酮类抗生素治疗本病，亦有很好的疗效。

【预防】

1.饮水消毒　一般采用高氯消毒法〔每升水含（1～28）×10^-6游离氯〕或煮沸均能杀死军团菌。建立对供水系统各种管道水的监测，及时发现水源污染，给予消毒处理。

2.空调系统污染者　应予关闭，并进行消毒、清洗。医院中凡与呼吸道接触的水源均应采用无菌水。亦须注意病室及治疗器械的清洁和消毒，防止医院内感染。

3.免疫菌苗　尚在研究中。