猪链球菌感染综合征

第十八节　猪链球菌感染综合征

【概述】

猪链球菌病属国家规定的二类动物疫病，是一种人畜共患传染病，是由多种血清型链球菌引起的猪的多种疾病的总称。猪感染后表现为急性出血性败血症、心内膜炎、脑膜炎、关节炎、哺乳仔猪下痢和孕猪流产等。人发生猪链球菌感染综合征于1968年首次报道，主要感染人类的是A、B群和肺炎链球菌并致病，其病原体荚膜多糖是重要的一个致病因素；猪链球菌病可以通过伤口、消化道等途径传染给人。

猪链球菌感染综合征临床多表现为急性起病，伴高热、头痛等全身中毒症状及局部感染表现如败血症、脑膜脑炎、关节炎、化脓性淋巴结炎（淋巴结脓肿）等，重者出现中毒性休克综合征，预后较差，死亡率高。

1.病原学　链球菌是一种革兰阳性球菌，目前确定的血清群有从A至V共20个群（其中缺I、J群）。每个群结合生化和培养特性又分为若干型或亚型。不同血清群对不同的动物宿主有不同的致病性。有些血清群可引起猪发病，有的血清群，如R、F群等即可引起猪发病，也可导致人发病。化脓性链球菌是革兰A群中唯一对人类致病的细菌，但A群链球菌对动物的致病性不强。致病性链球菌多属于溶血性链球菌（β群）。本菌具有一种特异性的多糖类抗原，又称为C抗原。用温热稀盐酸浸出的这种抗原与特异性抗血清作沉淀反应，可将溶血性链球菌进行血清学分类。几乎所有的菌群，都是从病猪体内分离得到。引起猪病并偶尔经伤口感染人的链球菌主要有：D群的猪链球菌Ⅱ型，F群的咽峡炎链球菌，L、R、S、T、U、V群链球菌等。国外近20年报道较多及2005年我国四川资阳出现的猪链球菌感染综合征病例达上百人感染，39人死亡，也是猪链球菌Ⅱ型。此型链球菌为圆形球菌，呈单个、成对或数个排列的短链，也可排列成串珠状长链。一般无鞭毛，不运动（D群某些菌株除外），不形成芽孢。有的菌株在病料中或含血清的培养基内能形成菌膜。革兰染色一般为阳性，老龄培养物则多为阴性。致病链球菌在含血清和鲜血的培养基上生长良好。一般常用鲜血琼脂培养观察溶血现象。本菌为兼性厌氧，但在无氧时溶血明显。培养最适温度为37℃。菌落细小，直径1～2mm，透明，发亮，光滑，圆形，边缘整齐。该菌在粪便（3个月）、灰尘（0℃，1个月）及动物尸体（4℃，6周）中存活时间较长，污染食物也可长达4d。

2.发病机制　猪链球菌感染人的发病机制还不完全清楚，病原体荚膜多糖（polysaccharide）是重要的一个致病因素。此外，在致病性方面，它的一个重要特征就是能够与宿主的蛋白结合并伪装自己，从而逃避宿主免疫系统的杀灭。在猪链球菌细胞的表面还存在白蛋白和免疫球蛋白G等受体，这些受体的存在可能与它们的毒力有关。但猪链球菌Ⅱ型不一定都具有致病性，毒力还可能与溶菌酶释放蛋白（MRP）、细胞因子（EF）等多种毒力因子有关。据我国江苏兽医研究所近年做的一次调查表明，正常猪群中猪链球菌Ⅱ型的带菌率很高，平均为42.6%。而澳大利亚和新西兰的研究表明75%的健康猪携带有猪链球菌，3%的健康猪血液培养阳性，但不发病。猪群饲养密度过大、卫生条件、长途运输、气候变化等各种应激因素都可诱发猪链球菌病的发生与流行。

3.流行病学

（1）传染源　主要是猪，特别是病猪或带菌猪。其次是羊、马等家畜或家禽等。国外也有野猪的报道。迄今尚未发现人作为传染源的证据。

（2）传播途径

1）主要经过破损皮肤传播　屠宰、加工、饲养、贩运感染/病/死猪过程中，通过破损皮肤接触感染猪Ⅱ型链球菌。炎夏、潮湿、皮肤多有裸露，时有搔抓，造成皮肤抓痕，接触病猪后易感染。

2）消化道传播　食入没有煮烂熟透的病死猪肉感染。

3）厨具交叉污染　即在刚刚切过生猪肉的菜板上制作凉菜。

4）呼吸道传播　是猪与猪之间传播的主要方式。尚无证据显示通过猪呼吸道传播给人。

（3）易感人群　人群普遍易感。尤其是屠宰工、肉食加工者、生猪贩运者、饲养人员及其他接触病死家畜人群为本病高危人群。

（4）流行特征　1945年Bryante首次报道本病，猪感染后表现为急性出血性败血症、心内膜炎、脑膜炎、关节炎、哺乳仔猪下痢和孕猪流产等。此后美、法、日、俄、印度、丹麦、荷兰、加拿大等国均有猪链球菌病的报道。国内1949年由吴硕显于上海郊区发现本病的散发病例，20世纪70年代发病增加，80年代后期发病更趋严重，在许多地方呈暴发或地方流行，迄今已有13个省市报道有猪链球菌病，华南、西南和华东等地呈现流行，是多年困扰我国养猪业发展的主要传染病之一。该病一年四季都可发生，各年龄段的猪均易感，现代集约化密集型养猪更易流行，常呈地方性流行。新疫区多呈暴发性，流行迅猛，疫情严重。有报道称该病主要发生于每年9～12月份，即秋末冬初季节，其他季节很少发病。通常人感染猪链球菌是因为人与病、死猪有接触史，猪链球菌可以通过伤口、消化道等途径传染给人。因在感染过程中，猪带菌量大，细菌毒力强，感染人后发病凶险。

【临床表现】

潜伏期：人发生猪链球菌感染综合征潜伏期短，常见2～3d，最短数小时，最长7d。有报道最短的接触后仅1h发病。

1.一般表现　病人感染后起病急，临床表现为畏寒、发热、头痛、头昏、全身不适、乏力、腹痛、腹泻。外周血白细胞计数升高，中性粒细胞比例升高，严重患者发病初期白细胞可以降低或正常。部分病例表现为脑膜炎，主要症状为恶心、呕吐（可能为喷射性呕吐），重者可出现昏迷。脑膜刺激呈阳性，脑脊液呈化脓性改变。少数病例在中毒性休克综合征基础上，出现化脓性脑膜炎。

2.重症表现　重症病例迅速进展为中毒性休克综合征，出现皮肤出血点、淤点、淤斑，血压下降，脉压差缩小。可表现出凝血功能障碍、肾功能不全、肝功能不全、急性呼吸窘迫综合征、软组织坏死、筋膜炎等。部分病例表现为脑膜炎、恶心、呕吐（可能为喷射性呕吐），重者可出现昏迷。脑膜刺激征阳性，脑脊液呈化脓性改变。皮肤没有出血点、淤点、淤斑，无休克表现。还有少数病例在中毒性休克综合征基础上，出现化脓性脑膜炎表现。

重症链球菌感染主要是指由链球菌感染所致的菌血症、STSS、坏死性筋膜炎、肌炎等，而链球菌所致脑膜炎，其症状相对较轻，预后较好。

3.临床分型　猪链球菌感染综合征根据临床表现可分为以下几种类型。

（1）普通型　病人感染后起病急，临床表现为畏寒、发热（体温多在38～40℃）、全身及四肢肌肉酸痛并伴头痛、头昏、全身不适、乏力、腹痛、腹泻等。外周血白细胞计数升高，中性粒细胞比例升高，严重患者发病初期白细胞可以降低或正常。无血压下降、休克、昏迷及脑膜炎表现。

（2）败血症型　在该病疫区常见急性病例，往往表现为在未见任何前驱症状的情况下，突然发病并死亡；或者出现恶心、食欲减退、乏力、稽留热、精神萎靡、皮下出血等前驱症状或体征后突然死亡。部分病例伴有结膜炎、卡他性鼻炎等。

（3）脑膜脑炎型　病初体温升高、恶心、厌食、鼻腔卡他性炎症。继而出现中枢神经症状甚至昏迷。主要临床表现为头痛、高热、脑膜刺激征阳性等。这一类型的临床表现较轻，预后较好，病死率较低，但可发生感知性耳聋（54%～67%），以及运动功能失调，并发吸入性肺炎，继发性大脑缺氧等并发症。

（4）混合型　重症患者可出现混合型。兼有败血症型、脑膜脑炎型的临床表现，混合型病例发病急、病情重、进展快、死亡率高，应引起足够地重视。

（5）关节炎型　由前几型转变而来，或者从发病起即呈现关节炎症状。表现为四肢关节肿胀、疼痛。

（6）化脓性淋巴结炎（淋巴结脓肿）型　多见于颌下淋巴结，其次是咽部和颈部淋巴结。受累淋巴结肿胀、坚硬，伴有红、肿、热、痛和全身症状，可影响咀嚼、吞咽和呼吸。可有咳嗽、流鼻涕。严重者淋巴结脓肿可破溃。

（7）坏死性筋膜炎、肌炎型　是指由链球菌（主要是A群侵袭型链球菌）引起的一种皮肤本身并不一定受损伤，而皮下组织深层部位的筋膜、肌肉、脂肪组织迅速坏死的可怕疾病，因此，该菌亦被称为“食肉菌”。

另外，猪链球菌还可侵入人体的关节、眼睛和心脏等，引起化脓性关节炎、眼内炎和心内膜炎等。病后还可导致永久性耳聋或复视等后遗症。

4.实验室检查

（1）常规检查　外周血常规，白细胞计数明显升高〔（10～30）×10⁹/L〕，中性粒细胞比例升高并出现中毒颗粒、核左移，个别可呈类白血病反应。出现中毒性休克综合征患者白细胞也可降低，血小板下降明显，并有凝血功能障碍。

（2）病原学检查　常用的有细菌培养或动物接种后的生化鉴定法、血清学鉴定、分子鉴定（包括多位点酶电泳法、脉冲场凝胶电泳法、限制性片段长度多态性分析、随机扩增核酸片段多态性分析）和PCR法。

1）细菌学检查　根据不同病型，无菌采集不同部位的标本，制成涂片后用美蓝染色或革兰染色，镜检如见有多数散在的或成双排列的短链圆形或椭圆形球菌，无芽孢，有时可见带荚膜的革兰阳性球菌，则可作初步诊断。细菌分离培养时，可将上述疑似标本在无菌条件下接种于鲜血琼脂平板（或马丁肉汤），于37℃培养24～48h，取可疑菌落涂片，染色后镜检。初步诊断后继续作相关生化培养鉴定以确诊。

2）动物接种　将病料制成5～10倍乳剂，给家兔腹腔或皮下注射1～2ml或给小白鼠皮下注射0.2～0.5ml。接种动物于12～24h死亡，死后剖检取心血、肝、脾等涂片镜检或作进一步分离培养，当镜检见到大量链球菌，从培养物中又可分离到纯的致病性链球菌时，即可确定为链球菌感染。

3）血清学诊断　ELISA法：以2.5%NaCl浸提猪链球菌荚膜多糖抗原，选用2%明胶作封闭液，4%PEG～PBS为血清稀释液，用ELISA检测猪链球菌血清抗体。此法特异性强、操作简便迅速。2005年由中国检验检疫科学研究院和江苏检验检疫局联合研制成功一种4h即可获得结果的猪链球菌Ⅱ型检测方法。

4）PCR法　此法特异性强、灵敏度高，可检测并鉴别猪链球菌Ⅱ型强毒菌株和Ⅰ型超强毒菌株，也有针对荚膜生物合成基因的DNA序列，设计的3对特异性引物，建立的血清型特异性多重PCR鉴定方法。2005年我国成功建立了一种具有快速、敏感、特异、安全等显著特点的猪链球菌Ⅱ型荧光PCR检测新技术，将传统细菌分离培养方法需3～7d缩短为1.5h。

5.其他检查　应结合患者临床选择必要的检查：如肝功能、肾功能、尿常规、浆膜积液、胸片、超声等。

【诊断与鉴别诊断】

根据疫情资料、流行病学调查资料和病人的发病情况、临床症状及早期病例的尸检报告可做出初步诊断。进一步的确诊有赖于实验室病原学诊断。

1.诊断

（1）流行病学史　当地一般有猪等家畜疫情存在，病例发病前7d内有与病（死）猪等家畜的接触史，如宰杀、洗切、销售等。

（2）疑似病例　流行病学史结合急起畏寒、发热，外周血白细胞计数升高，中性粒细胞比例升高。

（3）临床诊断　流行病学史结合中毒性休克综合征和（或）脑膜炎。

（4）确诊病例　全血或尸检标本等无菌部位的标本培养后，经鉴定为猪链球菌。首例确诊需经国家诊断组确定。

附：四川省人-猪链球菌病诊断标准（2005）

诊断依据

1　流行病学史

2005年6月24日以来，四川省境内，发病前7d内有与病死猪（羊）接触史，如宰杀、洗切、销售等。

2　临床表现

2.1　急性起病，畏寒、发热，可伴头痛、头昏、全身不适、乏力、腹痛、腹泻、昏迷等全身中毒症状。

2.2　中毒性休克综合征

血压下降，成人收缩压在90mmHg（12kPa）以下，伴有下列两项或两项以上：①肾功能不全；②凝血功能障碍；③肝功能不全；④急性呼吸窘迫综合征；⑤全身淤点、淤斑；⑥软组织坏死，筋膜炎，肌炎，坏疽。

2.3　脑膜炎

脑膜刺激征阳性，脑脊液化脓性改变。

2.4　血常规化验

白细胞计数升高（严重患者发病初期白细胞可以降低或正常），中性粒细胞比例升高。

3　实验室检测

病例全血或尸检标本等无菌部位的标本纯培养后，经形态学、生化反应和PCR法检测猪链球菌特有的毒力基因（cps2A、mrp、gapdh、sly、ef）鉴定，为猪链球菌。

4　诊断标准

应综合病例的流行病学史、临床表现和实验室检测结果，缺乏其他明确病因的进行诊断。

4.1.1　疑似病例

1＋2.1＋2.4。

4.1.2　临床诊断病例

1＋2.2，或1＋2.3。

4.1.3　实验室确诊病例

疑似病例或临床诊断病例中具备3者。

2.鉴别诊断　应结合流行病学史、临床表现及必要的实验室检查，需与其他细菌感染（如败血症、流行性脑脊髓膜炎等）及其他病原体感染（肾综合征出血热、乙型脑炎、恙虫病、钩端螺旋体病）等相鉴别。

【治疗】

1.治疗原则　早发现、早诊断、早治疗；将病人转入当地传染病房，隔离治疗。该病发病急，进展快，重症病例病情凶险，各地医疗机构要组织专家力量加强对病人的救治，尽最大可能减少死亡。

2.临床治疗　包括一般治疗、病原治疗、抗休克治疗、DIC（弥散性血管内凝血）治疗等措施。

（1）一般治疗　加强护理，密切观察病情变化，预防并发症。加强支持治疗，维持机体内环境的稳定，给予高营养饮食并补充各种维生素及矿物质，保持水、电解质及酸碱平衡。必要时给新鲜血浆、白蛋白等。

体位：一般采取平卧位。

吸氧：鼻导管给氧，效果差者可面罩给氧或使用呼吸机。

饮食：进食易消化流质饮食，对消化道症状严重的患者，可以禁食。静脉补液，保证水、电解质及能量供应。

退热：发热患者以物理降温为主，慎用解热镇痛剂。

预防应激性溃疡：法莫替丁20mg，每日2次。

支持治疗：对经济条件较好的患者，丙种球蛋白30g静脉滴注。

（2）病原治疗　是目前最有效、最根本的治疗。猪链球菌对大多数抗生素及其他抗菌药物敏感，但不同地区的不同菌株对抗菌药物的敏感性不同。在临床细菌培养及药敏结果尚未报告前，可结合当地实际情况优先选用青霉素G，第三、第四代头孢或第三代喹诺酮类抗菌药物。然后根据药敏试验结果，选择高敏抗菌药物治疗为首选疗法，尤其是对败血症型及脑膜脑炎型，应早期大剂量使用抗生素。

1）青霉素G钠或钾　成人1　200万～1　600万U/d，儿童可按每日20万～40万U/kg计算。重症病例用量可增至2　000万～2　400万U/d，儿童重症可按每日40万～60万U/kg计算。

2）头孢曲松钠　成人4g/d，儿童每日75～100mg/kg。

3）头孢噻肟　成人4～6g/d，儿童每日100～150mg/kg。

上述药物宜分2～3次加入生理盐水或5%葡萄糖注射液中静脉滴注，疗程10～14d。

4）氟喹诺酮类　环丙沙星常用剂量成人500mg/d，2次/d，口服，不能口服或病情较重者可用0.4～0.6g/d，分次静脉滴注；也可选用诺氟沙星、氧氟沙星、加替沙星或左氧氟沙星等，疗程同上，16岁以下儿童及孕妇不宜。

治疗2d效果不佳者，考虑调整抗生素，治疗3d效果不佳者，必须调整治疗。

对于重症病例除增加药物剂量外，还应适当延长疗程至3周。

耐药情况：人源和猪源链球菌对青霉素钾、氯霉素、头孢拉定、头孢呋辛、头孢曲松钠（头孢三嗪）、头孢他啶、万古霉素、氨苄西林、红霉素敏感，对四环素、链霉素不敏感。有学者提出，在病人发病初期，可采用大量青霉素或联合使用头孢曲松等药物疗效很好；但到疾病晚期，慎用任何抗生素，尤其对出现肾功能衰竭的病人，不宜使用抗生素，主要是对症治疗与支持治疗。也有人根据实验室对猪链球菌抗生素药物敏感性试验检测，结果表明，3个试验菌株对万古霉素、氨苄西林、亚胺培南均敏感，对链霉素、复方新诺明、萘啶酸均耐药。

（3）对症治疗　高热者可给予物理降温或药物降温。毒血症状严重者，在给予足量、有效抗生素的基础上可短期应用糖皮质激素。脑膜脑炎型有躁动不安、惊厥抽搐者可给予安定、苯巴比妥钠、水合氯醛等镇静止惊；颅内压升高时给予20%甘露醇1～2g/kg，快速静脉滴注，根据病情4～6h可重复使用一次，也可与利尿剂交替应用，脱水治疗过程中应注意对肾脏的损害。有休克征象者在大剂量有效抗生素治疗的基础上积极抗休克治疗。

1）抗休克治疗

A.扩容治疗　部分患者在发病早期存在严重的有效循环血量不足的问题，积极扩充血容量是纠正休克最重要的手段。即使没有休克的患者，也应注意其血容量问题。

晶体液：林格氏液1 000ml，5%葡萄糖氯化钠溶液1 000ml，静脉滴入。其中可以加入50%葡萄糖液40～80ml，维生素C 1～2g。根据血清钾及尿量情况，适当加入氯化钾。

抢救休克，以先快后慢为原则。第1h可以输入1 000～2 000ml，随血容量补充，速度减为500ml以至更低。

胶体液：人血白蛋白30g，新鲜血浆500ml，或低分子右旋糖酐500ml，静脉点滴，与晶体液配合使用。每10g白蛋白可与500ml晶体液联合使用，每100ml血浆可与200ml胶体液联合使用。

B.纠正酸中毒　5%碳酸氢钠250ml，静脉滴入，24h内可使用2次。最好有血气分析结果指导治疗。

C.血管活性药物的使用　在扩容基础上，对血压仍无上升的患者，可以使用血管活性药物。多巴胺每分钟5μg/kg。升压效果不佳，可以继续加量至每分钟10μg/kg。必要时加用间羟胺（剂量为多巴胺的一半）。在充分扩容基础上，对微循环障碍患者（四肢凉，口唇发绀，甲床发绀），可以使用654-2　10mg，加入100ml 10%葡萄糖液体中静脉滴注，必要时可以重复。

D.强心药物的使用　对心率加快、升压效果不好的患者，可以使用洋地黄类强心药物。毛花苷丙0.4mg，加入10%葡萄糖液体20ml中，缓慢静脉推入。可以重复给药，视病情每次给予0.2～0.4mg。

E.糖皮质激素的使用　发病前3d，琥珀酸氢化可的松300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉滴入。一般每日1次，严重患者可以给予2次/日。

F.利尿剂的使用　无尿或少尿的患者，给予呋塞米20mg，效果不佳可以加大剂量。

G.中药抗休克治疗　生脉注射液40ml，加入10%葡萄糖溶液100ml中静脉滴注，3～4次/d。

2）脑膜脑炎治疗

A.降颅内压治疗　20%甘露醇注射液250ml，快速静脉注射，每4～8h一次，病情好转改为12h一次。严重患者在注射甘露醇的间歇可以使用呋塞米20～100mg，或50%葡萄糖注射液40～60ml，静脉注射。

B.镇静止惊治疗　对抽搐惊厥患者，可以使用苯巴比妥钠100mg，肌内注射，8～12h一次。也可使用安定10mg，缓慢静脉注射，使用时注意患者呼吸。必要时10%水合氯醛20～40ml，口服或灌肠。

3）DIC的防治　患者有出血表现，血小板减少或进行性下降，PT延长3s以上，应高度怀疑DIC存在。DIC的治疗原则：原发病治疗（抗生素），支持替代治疗，必要时肝素抗凝治疗。

A.替代治疗　每天至少输注新鲜血浆400ml，至PT恢复正常；如果患者血小板数小于50×10⁹/L，先输注单采血小板1单位；血小板数小于20×10⁹/L时，1次性输注单采血小板2个单位。

B.肝素抗凝　如果经过以上积极替代治疗1d后出血症状没有改善，血小板数和PT不能恢复正常，在继续替代输注治疗基础上可以给予肝素抗凝治疗。方法：普通肝素钠25mg，皮下注射；或低分子肝素：60IU/kg（如用速避凝0.3～0.4ml），皮下或静脉注射，每12h可重复一次。肝素使用期限为出血明显改善，血小板数和PT恢复正常。

（4）外科治疗　对淋巴结或软组织脓肿者，待脓肿成熟后，及时切开排脓并局部抗菌处理。

3.出院标准　无论疑似、临床诊断或实验室确诊病例，同时具备以下3项者方可出院。①全身中毒症状、休克表现、脑膜炎表现等消失；②体温正常3d；③外周血常规检查恢复正常。

【预防】

主要采取以控制传染源（病、死猪等家畜）、切断人与病（死）猪等家畜接触为主的综合性防治措施。目前猪链球菌疫苗主要用于猪，预防猪的链球菌感染，尚没有用于人的疫苗。有效控制猪链球菌的发生和流行，切断传播途径，可有效预防人感染猪链球菌。

1.管理传染源

（1）对死猪进行无害化处理　对病猪因有较大的经济价值可进行隔离治疗；带菌母猪尽可能淘汰。污染的用具和环境用3%来苏儿液或1/300的菌毒敌彻底消毒。急宰猪或宰后发现可疑病变的猪尸体，经高温处理后方可食用。

（2）除去猪易感染因素　猪圈和饲槽上的尖锐物体，如钉头、铁片、碎玻璃、尖石头等能引起外伤的物体，一律清除。新生的仔猪，应立即无菌结扎脐带，并用碘酊消毒。有人通过对集约化猪场猪链球菌病的控制与净化实施，取得了较理想的防制效果，使猪患猪链球菌的发病率和死亡率均有明显降低。

（3）对猪进行免疫接种　对猪进行针对性免疫接种。“猪链球菌病氢氧化铝二联灭活疫苗”由流行较广的两种不同型菌株制成，使用范围广泛。安全性达到100%，产生有效抗体的保护率达92.5%以上，保护期为6个月，达到国内领先水平。2005年9月2日上海又研制出的“猪链球菌病二联灭活疫苗”，正是猪链球菌II型疫情的一种“克星”。

（4）药物预防　猪场发生本病后，如果暂时买不到菌苗，可用药物预防，以控制本病的发生。每吨饲料中加入四环素125g，连喂4～6周。

2.切断传播途径　任何处理、加工、运输、销售等有可能接触活猪或猪肉的人员均应戴手套，对猪舍环境、运输车辆及工作环境等均应定期消毒。禁止私自宰杀、运输或销售病死猪。

3.保护职业人群　猪链球菌感染综合征已成为一种重要的职业性传染病，病人均为病猪处理工人或接触过病猪肉的人群以及打猎者，病原菌主要通过伤口或经口感染人，因此应加强相关职业人群的宣传教育，提高自我防护意识及能力，不宰杀、销售及食用病死猪肉及其制品，发现不明原因死亡的生猪要及时报告当地兽医部门，对感染者要及时采取有效的隔离治疗措施。