肝功能监测

一、肝功能监测

(一)肝脏的生理功能概述

肝脏为人体重要器官，担负着重要而复杂的生理功能。

1．分泌胆汁　每日持续不断地分泌胆汁600～1000mL，经胆管流入十二指肠，帮助脂肪消化以及脂溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K的吸收。胆汁排入肠道，参与肝肠循环。

2．代谢功能　食物消化后由肠道吸收的营养物质经门静脉系统进入肝。肝能将碳水化物、蛋白质和脂肪转化为糖原，储存于肝内。当血糖减少时，又将糖原分解为葡萄糖，释放入血液。

在蛋白质代谢过程中，肝主要起合成、脱氨和转氨三个作用。蛋白质经消化液分解为氨基酸而被吸收，肝又利用氨基酸再重新合成人体所需要的各种重要的蛋白质，如清蛋白、纤维蛋白原和凝血酶原等。如肝损害严重，就可出现低蛋白血症和凝血功能障碍。体内代谢产生的氨是对人体有害的物质，肝能将大部分的氨合成尿素，经肾排出。肝细胞受损时，脱氨作用减退，血氨因此增高。肝细胞内有多种转氨酶，能将一种氨基酸转化为另一种氨基酸，以增加人体对不同食物的适应性。

肝在脂肪代谢中起重要作用，并能维持体内各种脂质(包括磷脂和胆固醇)的稳定性。

肝也参与多种维生素代谢。肝内胡萝卜素酶能将胡萝卜素转化为维生素A，并加以储存。肝还储存维生素B、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。

在激素代谢方面，肝对雌激素、垂体后叶分泌的抗利尿激素具有灭活作用;肾上腺皮质酮和醛固酮的中间代谢大部分在肝内进行。

3．凝血功能　肝是合成或产生许多凝血物质的场所。除上述的纤维蛋白原、凝血酶原的合成外，还产生凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ。另外，储存在肝内的维生素K对凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成是不可缺少的。

4．解毒作用　代谢过程中产生的毒物或外来的毒物，在肝内主要通过单核－吞噬细胞系统进行吞噬和通过分解、氧化和结合等方式而成为无毒物质。参与结合方式的主要是葡萄糖醛酸、甘氨酸等，与毒物结合后使之失去毒性或排出体外。

5．吞噬或免疫作用　肝通过单核－吞噬细胞系统的Kupffer细胞的吞噬作用，将细菌、抗原抗体复合物、色素等从血液中除去。此外，肝内有维生素B₁₂、叶酸等造血原料，故间接参与造血。肝又储存大量血液，当急性失血时，可起到调节血液循环的作用。

另外，与一般脏器不同的是，肝的再生能力巨大。动物实验证明将正常肝切除70%～80%，仍可维持正常的生理功能，且能在6周后修复生长到将近原来的重量。因此，当肝有局限性病变时，可施行肝段、肝叶乃至更大范围(如右三叶)肝切除术。值得注意的是，肝对缺氧非常敏感，在常温下阻断注入肝的血流超过一定的时限，将可能引起严重的血压下降和不可逆的肝细胞缺氧坏死。

(二)肝脏功能生化监测

重症监护方面，患者缺乏主诉，肝脏功能监测主要依赖肝脏生化试验(liver biochemical tests，LBT)，这是判断有无肝损害、评估肝病严重程度、追踪肝病进展以及判断治疗效果和预后的重要方法。常用肝脏生化试验主要包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ－谷氨酰转移酶(GGT)、胆红素(Bil)、白蛋白(Alb)和凝血酶原时间(PT)等检测项目。

1．血清氨基转移酶　血清氨基转移酶主要包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。ALT广泛存在于组织细胞内，以肝细胞含量最多，其次为心肌、脑和肾组织中。组织中ALT位于胞浆，其肝内浓度较血清高3000倍，血清半衰竭期为(47±10 h)，是肝细胞损害的敏感指标。AST主要分布于心肌，其次为肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中，存在于胞浆和线粒体两个部位，线粒体型AST活性占肝脏AST总活性80%左右。成人血清AST和ALT比值的正常值约为0．8。心肌梗死和慢性酒精性肝病等情况下以线粒体型AST活性升高为主，血清中AST/ALT比值升高;病毒性肝炎或其他肝病时，若肝细胞损伤加重和(或)累及线粒体，则AST/ALT比值也可明显升高。对血清ALT和AST的正常值上限(ULN)，一般定为男40U/L、女35U/L。氨基转移酶轻度(＜5倍ULN)至中度(＜10倍ULN)升高可见于多种疾病和生理情况。而氨基转移酶水平显著升高(＞15倍ULN)仅见于少数疾病，如急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、急性药物或毒物诱导性肝损害。也可见于自身免疫性活动性肝炎的急性恶化、慢性乙型肝炎活动、急性布－加综合征(尤其是伴有门静脉血栓者)、HELLP综合征、妊娠期急性脂肪肝、肝梗死等。但是氨基转移酶水平高低与肝损害严重程度并不一定相关，不能仅凭氨基转移酶的水平来判断病情的严重程度。

在急性病毒性肝炎及药物或毒物诱导的肝损害患者，其氨基转移酶水平需数周至数月恢复正常。而在缺血性肝损伤如低血压、心肌梗死、大出血的患者，只要其缺血缺氧状态得到纠正或缓解，其氨基转移酶水平在在达到高峰之后的24h或数天内可降至正常。结石引起的一过性胆总管阻塞，在胆管阻塞解除后24～48h内显著下降。

血清氨基转移酶活性升高是反映肝损害的敏感指标。一般情况下，ALT反映肝损害的灵敏度高于AST，但它们的水平高低与肝损害的严重程度常常并不平行，且应注意骨骼肌、心脏、肾脏等其他组织器官病变也可导致血清ALT和(或)AST活性升高，临床中应引起重视。

2．血清碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转移酶　血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)主要来自肝脏和骨骼，也可来源于胎盘、肠道或肾脏。妊娠3个月后，胎盘型ALP进入血液循环，可达到正常的2～3倍，并在分娩后持续升高数周。在周岁儿童以及10岁后青春期少年血清ALP水平高于成年人，青春发育长高期的血清ALP水平甚至可达成人的3倍。高脂饮食后可使血清ALP水平短暂升高。排除上述生理因素及其骨骼疾病，血清碱性磷酸酶明显升高提示肝胆疾病。血清ALP升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。大约75%的长期胆汁淤积患者血清ALP显著升高(≥4倍ULN)。血清ALP轻度升高(≤3倍ULN)可见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭。动态观察血清ALP活性有助于黄疸病情判断。如果血清中ALP持续低值，则阻塞性黄疸的可能性很小;若血清胆红素逐渐升高，而ALP不断下降提示病情恶化。导致单项ALP升高或以ALP升高为主的肝生化指标异常病因很多，可见于:①结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻。②原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化的早期。③肝脏浸润性疾病:如淀粉样变性、结节病、肝脓肿、肝结核及转移性肝癌。④肝外疾病:如骨髓纤维化、腹膜炎、糖尿病、亚急性甲状腺炎、胃溃疡。⑤肝外肿瘤:包括骨肉瘤，肺、胃、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤。⑥各种肝损害的药物:如苯妥英纳。

γ－谷氨酰转移酶(γ－glutanmy transferase，GGT)分布在多种组织包括肾、胰、肝、脾、心、脑及生精管等多种组织的细胞膜上。血清GGT升高主要见于肝胆胰疾病。GGT的临床价值在于它有助于判断高碱性磷酸酶的组织来源，因为GGT活性在骨病时并不升高。血清GGT水平升高也见于服用巴比妥类药物或苯妥英钠的患者，以及酗酒或酒精性肝病，亦见于慢性阻塞性肺病、肾功能不全、急性心肌梗死后等疾病状态。

3．血清胆红素　胆红素代谢功能的常规检测，主要包括血清总胆红素(STB)、结合胆红素(CB)和非结合胆红素(UCB)。其中，血清非结合胆红素水平的增高源于生成过多、摄取或结合胆红素生成过程障碍;而结合胆红素水平增高则可能由于分泌减少或它的逆行渗漏所致。肝细胞生成胆红素的限速步骤是结合胆红素分泌入毛细胆管，因而肝细胞功能严重低下会导致以结合胆红素升高为主的高胆红素血症。在肝胆管疾病的恢复后期，几乎所有的结合胆红素都以与白蛋白结合的大分子形式存在，形成δ胆红素，使原有结合胆红素的半衰期4h延长至接近白蛋白的半衰期(12～24d)，导致血清胆红素水平缓慢下降，并且出现血清结合胆红素升高而尿胆红素阴性征象。

许多因素可以影响血清胆红素和体内总胆红素含量的关系。水杨酸、磺胺类药物及游离脂肪酸等物质可以加重黄疸;而血清白蛋白浓度升高(如血液浓缩)，则能使胆红素暂时从组织向血液循环转移，减轻黄疸。由于肝脏具有较强的清除胆红素储备能力，血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标。即使在中度至重度的肝实质损害，部分或短暂的胆总管梗阻，其血清胆红素浓度亦可正常。血清总胆红素升高的程度几乎没有指导黄疽病因诊断的价值，大致规律为:①一般程度的溶血很少能使血清胆红素值超过5倍ULN(85．5 mmol/L);②肝实质疾病或胆管结石所致的不完全性肝外胆道梗阻，较胆总管的恶性梗阻所致血清胆红素浓度要低;③在病毒性肝炎的患者中，血清胆红素浓度越高，经组织学证实的肝细胞损害越重，病程越长。在酒精性肝炎患者，血清胆红素浓度超过5倍ULN是预后不良的表现。在原发性胆汁性肝硬化，胆红素水平持续升高提示预后不良。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1倍ULN，达到或超过lO倍ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。将总胆红素分解成结合胆红素(CB)和非结合胆红素(UCB)两部分有利于单纯性血清胆红素水平升高的分类和鉴别诊断。当血清总胆红素升高≥1．5×ULN，结合胆红素/总胆红素＜20%，可做出非结合型高胆红素血症的诊断。血清结合胆红素升高提示肝胆疾病，但难以准确分辨实质性(肝细胞性)和胆汁淤积性(梗阻性)黄疸。需要结合血清氨基转移酶、碱性磷酸酶等其他肝脏生化试验指标综合分析。

4．血清白蛋白　白蛋白(Albumin)是血浆含量最多的蛋白质，肝脏是其唯一合成部位。血浆白蛋白半衰期较长，约为20d，每天约4%被降解。任何时间的血清白蛋白水平反映了此时该蛋白质合成与降解的速度及其分布容量。低白蛋白血症通常反映了肝损害严重和白蛋白合成减少，常见于慢性肝病如肝硬化患者。肝硬化腹水时血清白蛋白浓度降低，尚与此时分布容积增大有关。低白蛋白血症并非对肝病特异，尚见于蛋白质丢失(肾病综合征、烧伤、蛋白质丢失性肠病)、白蛋白转化增加(分解代谢状态、糖皮质激素)和蛋白质摄入减少(营养不良、极低蛋白饮食)，以及感染和恶性肿瘤等。

5．血浆凝血酶原时间　血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT):用于反映凝血酶原转变为凝血酶，导致血浆凝固的时间，是外源性凝血系统较为灵敏和最常用的筛选试验，可反映肝脏合成凝血因子的能力。PT检查结果以秒表示，通常将PT超过正常对照4s作为肝损害诊断和预后的截断值，用于评价急性肝损害的严重程度和预后。

组织凝血活酶试剂的质量是凝血酶原时间测定结果的重要影响因素，这种敏感性目前用“国际敏感性指数(ISI)”来表示。ISI值越小。表示该试剂对相关凝血因子的减少越敏感。结合市售凝血活酶试剂标明的ISI值，可计算报告凝血酶原时间的国际标准化比率(international normalized ratio，INR)，常用于指导华法林等抗凝治疗时的临床用药剂量。凝血酶原时间延长并非肝病特异，尚见于先天性凝血因子缺乏、纤溶亢进、DIC和服用抗凝药等。

6．血氨　人体内血氨(plasma ammonia)含量极微，血液中氨的来源主要为肠道中细菌分解尿素和由氨基酸脱氨所生成。此外，组织细胞中有多种脱氨酶，能使蛋白质、核苷酸脱氨而生成氨。在正常情况下，氨的主要去路是在肝脏通过鸟氨酸循环合成尿素，另外，脑和肾脏等器官的氨与谷氨酸作用生成谷氨酰胺后被运输到肝脏，在肝脏转变成尿素或其他含氮化合物后由肾脏排出体外，或形成铵盐随尿排出。

引起血氨增高的原因有:重症肝病时尿素生成功能低下、门静脉侧支循环增加、静脉营养、尿路感染、休克、白血病、心衰竭等一过性的血氨增高，以及Reye综合征和鸟氨酸氨基甲酰酶缺乏症等。

值得注意的是，血氨的测定虽可以间接反应肝功能有无异常。但由于血氨增高的肝外因素较多，特异性较差，临床中只有在明确血氨增高是肝功能异常的情况下才可以用于监测肝功能损害的程度。

(三)肝脏功能临床监测

肝功能异常时往往会出现许多特异和非特异的临床症状，有些症状需要较长时间出现，有的在短期内即可出现，这在重症监护室尤其须关注。

1．消化功能异常，致食欲减退、厌油腻、恶心、呕吐、腹泻或便秘等症状。

2．胆色素代谢异常，可致黄疸，主要症状变现为为皮肤、巩膜等组织的黄染，黄疸加深时，尿、痰、泪液及汗液也被黄染。

3．白蛋白合成异常，白蛋白低，血液的胶体浓度下降，血液中的水分透过血管进入组织中，严重时导致腹水、胸水等。

4．维生素K代谢及凝血因子合成异常，可致全身出血倾向增加;

(四)临床常用肝功能评分

1．Child－Pugh分级　广泛应用于评估肝硬化患者肝功能储备、手术风险及预后。根据5项的总分判断分级，A级5～6分;B级7～9分;C级10～15分。ChildA级为代偿期肝硬化，ChildB和C级为失代偿期肝硬化。其具体评分，见表2－5。

表2－5　Child－Pugh分级

2．终末期肝病模型(model for end－stage liver disease，MELD)评分　可有效评价各种中晚期肝脏疾病的严重程度，并将其作为终末期肝病患者进行肝移植的器官分配标准。现多采用Kamath提出的改良MELD法:R=3．8×In(胆红素，mg/dL)+11．2×In(INR)+9．6×In(肌酐，mg/dL)+6．4×病因分值(胆汁性或酒精性0，其他1)。R值越高，肝移植的风险越大，患者生存率也越低。