第七节 糖尿病酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是糖尿病常见的急性并发症之一，也是内科常见急症之一。该病主要是由于糖尿病病人胰岛素严重不足或活性重度缺乏，以及升糖激素不适当升高，引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，导致水、电解质和酸碱平衡失调，出现高血糖、酮症、代谢性酸中毒和脱水为主要表现的临床综合征。患者常有多尿、恶心、呕吐、甚至昏迷等症状。
DKA的发生与糖尿病类型有关，与疾病病程无关。临床约20%以上新诊断的1型糖尿病和部分2型糖尿病患者出现DKA。有些糖尿病患者以DKA为首发表现，1型糖尿病有发生DKA的倾向，2型糖尿病则往往在一些诱因下发生。近年临床观察在老年糖尿病者中亦有发病增加趋势。临床以发病急、病情重、变化快为特点。2005年的美国疾病防治中心统计资料表明，美国每年DKA的患者达到12万。尽早诊断和及时治疗DKA在临床上有重要意义。
(一)诱因
DKA的诱发因素包括以下方面:
1．感染是DKA最常见的诱因，尤其是糖尿病患者并发急性全身性感染，如肺炎、泌尿道感染、急性胰腺炎、败血症、腹膜炎、化脓性皮肤感染等常易诱发此症。
2．降糖药物使用不规范。胰岛素用量不足或不恰当地减量、突然中断，是诱发DKA的重要因素之一。
3．影响糖代谢的药物如皮质激素、噻嗪类利尿剂、多巴酚丁胺，及第二代神经镇定药可诱发DKA。可卡因与DKA的反复发作密切相关。
4．心肌梗死、脑血管意外、胃肠疾病(呕吐、腹泻等)、手术、创伤、妊娠、分娩等应激状态。
5．饮食不当和心理障碍。
(二)发生机制和病理生理
关于酮症酸中毒的病理生理改变，国外有人提出酮症酸中毒是一种“双激素病”的观念。这种观念认为:引起酮症酸中毒的原因，一方面是胰岛素分泌相对或绝对不足，高血糖不能刺激胰岛素的进一步分泌;另一方面是对抗胰岛素的升糖激素分泌过多而高血糖不能抑制过多分泌的升糖激素，结果造成血糖进一步升高并表现出酮症或酮症酸中毒。升糖激素包括胰升糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素，其中，胰升糖素的作用最强。
胰升糖激素分泌过多是引起酮症酸中毒发病的主要原因。由于胰岛素及升糖激素分泌双重障碍，患者体内葡萄糖运转功能降低，糖原合成与糖的利用率降低，糖原分解及糖异生加强，血糖显著增高。同时脂肪代谢紊乱，游离脂肪酸水平增加，给酮体的产生提供了大量前体，最终形成了酮症酸中毒。
酮症酸中毒时机体病生理改变主要包括以下几个方面:
1．高血糖 DKA患者的血糖呈中等程度的升高，常在300～500mg/dL范围，除非发生肾功不全否则多不超过500mg/dL。造成患者高血糖的原因包括胰岛素分泌能力下降，机体对胰岛素反应性降低，升糖激素分泌增多，以及脱水、血液浓缩等因素。
2．酮症和代谢性酸中毒 酮体是脂肪β－氧化物不完全的产物，包括乙酰乙酸、β－羟丁酸和丙酮3种组分，其中乙酰乙酸为强有机酸能与酮体粉发生显色反应;β－羟丁酸为乙酰乙酸还原产物亦为强有机酸，在酮体中含量最大，约占酮体总量的70%;丙酮则为乙酰乙酸脱羧产物，量最少，呈中性，无肾阈，可由呼吸道排出。正常人血酮体不超过10mg/dL，酮症酸中毒时可升高50～100倍，尿酮阳性。酮症酸中毒时，酮酸、乳酸等有机酸以及硫酸磷酸等无机酸生产增多，肾脏排酸失碱加重，再加上脱水和休克造成机体排酸障碍，最终导致酸中毒的发生。
3．脱水 酮症酸中毒时，血糖明显升高，同时大量酸根产生渗透性利尿及排酸失水，加上呼吸深快失水和可能伴有的呕吐、腹泻引起的消化道失水等因素均可导致脱水的发生。
4．电解质平衡紊乱 渗透性利尿、摄入减少及呕吐、细胞内外水分转移血液浓缩均可以导致电解质紊乱尤其是钾的丢失。由于同时有电解质的丢失和血液浓缩等方面因素的影响，实际测定的血电解质水平可高、可低、亦可在正常范围。酮症酸中毒时，由于血脂水平增高可使水溶性的电解质成分如血钠假性降低同时由于细胞分解代谢量增加，磷的丢失亦增加，临床上可出现低血磷症(图3－1)。
(三)临床表现
DKA起病急，病程通常小于24h。根据酸中毒的程度可分为轻度、中度及重度。轻度指单纯酮症并无酸中毒(糖尿病酮症);中度是指除酮症外，伴有轻至中度酸中毒(DKA);重度则是指酮症酸中毒伴有昏迷，或虽无昏迷但二氧化碳结合力低于10mmol/L者。
1．临床表现
(1)糖尿病症状加重 多饮多尿、体力及体重下降的症状加重。
(2)胃肠道症状 包括食欲下降、恶心呕吐。有的患者，尤其是1型糖尿病患者可出现腹痛症状，有时甚至被误为急腹症。造成腹痛的原因尚不明了，有人认为可能与脱水及低血钾所致胃肠道扩张和麻痹性肠梗阻有关。
图3－1 DKA发生机制
(3)呼吸改变 酸中毒所致，当血pH值＜7．2时呼吸深快，以利排酸;当pH值＜7．0时则发生呼吸中枢受抑制，部分患者呼吸中可有类似烂苹果气味的酮臭味。
(4)脱水与休克症状 中、重度酮症酸中毒患者常有脱水症状，脱水达5%者可有脱水表现，如尿量减少、皮肤干燥、眼球下陷等。脱水超过体重15%时则可有循环衰竭，症状包括心率加快、脉搏细弱、血压及体温下降等，严重者可危及生命。
(5)神志改变 神志改变的临床表现个体差异较大，早期有头痛、头晕、委靡继而烦躁、嗜睡、昏迷，造成昏迷的原因包括乙酰乙酸过多，脑缺氧，脱水，血浆渗透压升高，循环衰竭。
(6)诱发疾病表现 各种诱发疾病均有特殊表现应予以注意以免与酮症酸中毒互相掩盖贻误病情。
2．并发症 主要并发颅压增高、脑水肿、癫痫、循环衰竭等。
(四)实验室及辅助检查
体格检查，高血糖和酮尿强烈提示DKA，DKA确诊需要进行一系列详细的实验室检查，包括血浆葡萄糖，血尿素氮/肌酐、血酮体、电解质、血渗透压、尿常规、动脉血气分析和计算阴离子间隙等，其他辅助检查还包括心电图、胸片和血培养。
1．尿液检查 尿糖、尿酮常呈强阳性。肾功能损害时，肾小球滤过率下降，肾糖阈及酮阈升高，出现尿糖与酮体减少，甚至消失，因此诊断以血酮为主。分析酮体水平时值得注意的是:①酮症消退时β羟丁酸转化为乙酰乙酸，而后者与酮体粉的显色反应显著强于前者，故可能发生酮体水平下降而测定值反而出现假性升高的情况;②缺氧时，较多的乙酰乙酸被还原而转化为β羟丁酸，酮体可假性降低。
2．血糖和血酮 血糖升高，一般在16．7～33．3mmol/L(300～600mg/dL)，如＞33．3mmol/L时，多伴有高渗状态或有肾功能障碍。个别人血糖不高，所谓正常血糖性酮症酸中毒，病人多为年轻的使用胰岛素治疗的糖尿病患者，他们的肾糖阈可能较低，饮水量较大加上胰岛素的使用，使血糖保持在不高的水平。此外，当患者有显著的高三酰甘油血症时，血糖也可假性正常。
血酮体增高，多在4．8mmol/L(50mg/dL)以上。当留取尿样困难或肝肾功能可能影响尿酮测定时，可测定血酮体。一般用酮体粉作血酮半定量测定，正常血酮体20～40mg/L时与酮体粉不起呈色反应，达到100mg/L时才起反应。因此呈阳性反应的血清稀释倍数乘以10即是血酮体半定量的mg/dL值。DKA时1∶16稀释血清仍可呈阳性反应。需注意的是，丙酮和β－羟丁酸的生成速度是乙酰乙酸3倍以上，我们通常使用的酮体检测试验(硝普钠)主要检测乙酰乙酸，测量血清或血浆的β－羟丁酸能更准确地反映体内酮体的水平。某些药物如卡托普利或青霉胺可能会引起假阳性反应，应注意询问相关病史以免误诊。
3．血电解质及尿素氮(BUN)、肌酐(Cr) 总体上钾、钠、氯均减少。由于高血糖导致细胞内水分转移至细胞外，严重脱水时体内总钠耗竭，钠、氯常降低;但由于血液浓缩，钠、氯亦可正常或升高。酸中毒钾向细胞外转移，因此虽然总体钾水平下降，但患者血钾可正常、偏低或偏高。BUN和Cr多升高，这是血容量下降、肾灌注不足、蛋白分解增加所致，BUN持续不降者，预后不佳。
4．血酸碱度 最常见的酸碱平衡紊乱是代谢性酸中毒。血二氧化碳结合力及pH值下降，剩余碱水平下降，阴离子间隙明显升高［AG=Na+－(Cl－+HCO－3)］。个别人可同时伴有呼吸性碱中毒。临床上偶可见到pH值不低，甚至碱血症的酮症酸中毒。患者多原有代谢性碱中毒、严重呕吐，使用利尿剂或碱性物质过多等情况，应予以鉴别。
5．其他
(1)血常规 粒细胞及中性粒细胞水平可增高，反应血液浓缩、感染或肾上腺皮质功能增强。
(2)尿常规 可有泌尿系感染表现。
(3)血脂 可升高，重者血清可呈乳糜状。
(4)胸透 有利于寻找诱发或继发疾病。
(5)心电图 有利于寻找诱因(如心肌梗死)可帮助了解血钾水平。
(五)诊断和鉴别诊断
询问病史和发病过程，结合体检有意识障碍、Kussmaul呼吸、脱水、休克等临床表现，需考虑DKA的可能性。实验室检查尿糖和酮体强阳性同时血糖、血酮明显增高，均可诊断为DKA。
DKA主要包括高血糖、酮症和代谢性酸中毒三联症，而糖尿病的其他急性并发症也可有这些代谢紊乱，出现DKA的表现。
(六)治疗
DKA一经确诊，应立即治疗。积极进行代谢、心、肾功能监护，观察神态变化。治疗重点是纠正病理生理变化、补充液体和电解质，控制血糖，纠正酸碱失衡，去除诱因，防止可能导致复发的因素。治疗方案需根据患者病情轻重决定。轻度DKA患者，鼓励进食进水，补充胰岛素，利于血糖下降和酮体消除，中重度酮症酸中毒应用小剂量胰岛素疗法，纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱。
1．小剂量胰岛素治疗 DKA主要发病因素是胰岛素缺乏，因此迅速补充胰岛素是治疗关键。目前多主张小剂量普通胰岛素持续静脉滴注，不仅可以有效抑制脂肪分解和肝糖异生，且低血糖、低血钾、低血镁、高乳酸血症等并发症发生率低。用法:补液的同时即开始，先给予0．1U/kg体重的普通胰岛素静脉负荷量，随后采用普通胰岛素生理盐水溶液，0．1U/(kg·h)持续静脉滴注，成人5～7U/h，一般不超过10U/h。当患者合并休克或血钾低于3．3mmol/L，在使用胰岛素治疗前需先补液或补钾，待休克纠正、血钾升至3．3mmol/L以上，尽快使用胰岛素静脉滴注，使血糖下降4．2～5．6mmol/L。
建议每1～2h密切监测血糖、血酮、血钾及其他电解质水平，必要时行肾功能和血气分析，及时调整治疗。如果血糖每小时下降＜4．2mmol/L，排除其他导致治疗无效的原因，需适当增加胰岛素用量，通常每1～2h增加胰岛素1U。一旦血糖降至13．9mmol/L以下，可改用5%葡萄糖或糖盐水，按葡萄糖与胰岛素比例(2～4)∶1加入胰岛素，如500mL5%葡萄糖液中加入胰岛素6～12U，胰岛素滴注速度0．05U/(kg·h)持续静脉滴注。当血糖降至11．1mmol/L以下，碳酸氢盐＞18mmol/L，pH值＞7．3，酮体阴性后，开始皮下注射胰岛素治疗方案。皮下注射短效胰岛素后，静脉胰岛素仍需继续维持1～2h以防止血糖回升。
2．补液 对重症酮症酸中毒患者十分重要，不只利于失水的纠正，而且有助于血糖的下降和酮体的消除。成年酮症酸中毒患者一般失水3～6L，原则上前4h应补足水量的1/3～1/2，以纠正细胞外脱水及高渗问题;以后则主要纠正细胞内脱水并恢复正常的细胞功能和代谢。
3．纠正电解质紊乱 钠和氯的补充可通过输入生理盐水而实现，因对本症患者纠正电解质紊乱主要是补钾，患者总体钾丢失往往较严重，而且胰岛素的使用和血pH值升高可促使钾进入细胞内，血容量补充能利尿排钾，故都可加重钾的缺乏。常用10%氯化钾每瓶液1．5g。值得注意的是高血钾可引起严重的后果，如心跳骤停等，必须加以预防。补钾时应加注意:①血钾低或正常而且有尿者可立即补钾;②血钾高或无尿者第2、3瓶液体内应加钾;③24h补氯化钾3～6g;④可辅以口服10%氯化钾以减少静脉补钾量，但有人主张补磷。
4．纠正酸中毒 首先值得强调的是只有重度酸中毒方需补碱。由于碱性物质难以通过血脑屏障，补碱过于积极可因体循环pH值下降，机体排酸机制的受抑而加重颅内酸中毒和组织缺氧。补碱过于积极会促进钾进入细胞而加重低血钾。纠正酸中毒时不宜使用乳酸钠，以免加重可能存在的乳酸酸中毒，通常用5%碳酸氢钠100～200mL(2～4mL/kg体重)。输入碱液时应注意避免与胰岛素使用同一条通路，以防胰岛素效价的下降。
5．诱因和并发症的治疗
(1)去除诱因 如使用抗生素控制感染。
(2)肺水肿和呼吸衰竭 预防补液过快，动态监测血氧饱和度、液体进出量、血流动力学检查。
(3)心力衰竭和心律失常 避免输液过多过快;避免血钾过低、过高，心电监护下，尽早发现，及时治疗。
(4)肾衰竭 注意预防，一旦发生及时处理。
(5)脑水肿 是DKA最严重的并发症，多见于儿童，成人少见，就诊时二氧化碳分压较低、血尿素氮水平高，治疗时血钠上升缓慢、需要补充碳酸氢钠治疗的患者均有出现脑水肿的危险。儿童DKA治疗过程中如出现神志的改变，需警惕脑水肿的发生。一旦发现，应用高渗性脱水治疗。
(葛慧青)
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