自身免疫性和免疫介导性炎症

二、发病机制及病理生理

全身性感染的发病机制仍然是重症医学领域研究的热点与难点之一。尽管脏器功能支持水平不断提高，但是临床治愈率仍未有大的提高，病死率始终徘徊在30%～50%。究其原因，关键是全身性感染及感染性休克的根本发病机制尚未明了，它涉及复杂的机体全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血及组织损害以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的不同反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。

(一)炎症介质与全身性感染

感染激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎性反应细胞，产生并释放大量炎性介质，是导致全身性感染发生的基本原因。内源性炎性介质，包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物以及血纤维蛋白溶解途径等。它们互相作用形成网络效应，一旦失控，可引起全身各系统、各器官的广泛损伤。细胞因子是由效应细胞分泌的细胞外信号蛋白，具有强大的生物学活性和调节自身细胞、邻近细胞和远隔部位细胞行为的作用。细胞因子通常可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子。其中肿瘤坏死因子－ɑ(TNF－ɑ)可能在全身性感染的发生、发展中具有重要作用。健康动物注射内毒素后可在血浆中测出游离TNF－ɑ，并诱发许多类似革兰阴性菌感染的症状;动物注射抗TNF－ɑ单克隆抗体具有保护作用，特别是在给予内毒素之前注射抗体时。但TNF－ɑ并非单独发挥作用，内毒素和上述细胞因子可广泛影响各种细胞(包括内皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、肝细胞和血小板等)和血浆成分(如补体、凝血系统等)，导致各种内源性介质(IL－1、IL－6、IL－8、PAF、前列腺素、白三烯等)进一步释放，从而触发对机体有害的级联反应。

(二)细菌内毒素与全身性感染

在全身性感染的发病机制中，一般认为细菌的内毒素对其发展可能具体促进作用。大量研究揭示，内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应，全身性感染、MODS病理生理过程中出现的失控炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素或间接触发。

内毒素是革兰阴性细菌细胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)成分，见于细胞壁的外膜，细菌溶解时被释放。脂多糖分子包含3个部分:最外层是一系列低聚糖，根据细菌种类不同具有多种结构和抗原性;中间区域的低聚糖在革兰阴性菌中具有相似性，抗原多样性较少;最内部分是脂质A，见于需氧和厌氧的革兰阴性杆菌，具有高度的免疫活性，被认为与内毒素的大多数毒性作用有关。

初步证实，革兰阳性菌、真菌、病毒和寄生虫病原体的成分也通过激活其他相应的TLRs触发一系列级联反应，而释放TNF－ɑ和其他细胞因子。目前认为，TLR是机体天然免疫反应的重要环节，激活后所释放的细胞因子在机体抗病、修复和愈合中起重要作用。健康时，促炎性因子与抗炎性因子的活性处于精微的平衡状态。疾病状态下，促炎和抗炎反应一旦失衡，则可能导致器官功能损害。

(三)免疫功能紊乱与全身感染

免疫功能紊乱在全身性感染发生、发展过程中具有重要作用。全身性感染的发生、发展和机体过度释放众多炎症介质，导致失控性全身炎症反应和免疫功能紊乱密切相关。严重全身性感染及MODS后期，患者免疫力往往减弱，尤其是细胞免疫功能严重受抑。全身性感染免疫功能紊乱的机制，一方面是T细胞功能失调，即炎症介质向抗炎反应漂移，另一方面则表现为细胞凋亡与免疫无反应性。调节性T细胞(Treg)作为免疫系统的重要调节细胞之一，在全身性感染复杂的免疫调节网络中主要发挥着对细胞免疫的抑制作用。全身性感染时机体表现为Treg水平持续增高，从而加剧免疫无反应状态，表现为对抗原刺激不良反应性增殖并且也不分泌细胞因子IL－2。因此，清除机体内过多的Treg可能是免疫调理全身性感染的新思路。目前的观点认为，在全身性感染中机体启动促炎反应的同时也启动了抗炎反应，只是在炎症发展的不同阶段二者作用主次不同，表现为早期以炎症反应为主，晚期则以抗炎反应为主或表现为混合抗炎反应。其中值得关注的是，全身炎症反应能够导致多种免疫细胞凋亡程序发生改变，后者反过来又进一步造成或加剧了免疫炎症反应紊乱。所以，无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，如何调节免疫反应，恢复促炎和抗炎的平衡值得进一步研究。