栓塞剂及其特性

第二节　栓塞剂及其特性

经导管动脉栓塞术是介入治疗中一项重要内容，是将某种物质通过导管注入血管内使之阻塞以达到治疗目的，注入的物质称之为栓塞剂。国内外对栓塞剂的研究都很重视，目前应用于临床的栓塞剂种类繁多，有的尚处于实验阶段。在临床工作中主要根据病变的血流动力学变化，导管到位情况，是否需重复治疗和与化疗药物的亲和性等情况，对栓塞剂进行相应的选择。

一、栓塞剂的分类

血管(动静脉)栓塞应用的物质称为栓塞剂。栓塞剂通过多年的研究已有了长足的进展，特别是电解可脱离铂金圈的出现是一大进步，国内亦有采用具有血管内皮破坏作用的化疗药物平阳霉素作为栓塞剂的报道。已经应用和正在研究的栓塞剂有许多种类，主要有明胶海绵、抗癌药物微囊/微球、碘油、聚乙烯醇、磁性微球、不锈钢圈、二氰基丙烯酸异丁酯(IBCA)、无水乙醇以及中药栓塞剂等。在传统上按产生栓塞的时间可分为长期、中期和短期栓塞剂;按栓塞作用的部位可分为大血管、中血管和末梢栓塞剂。虽然此类栓塞剂的分类有一定道理，也存在不少问题，国内李彦豪教授认为，如以栓塞剂的作用时间来分为短、中、长期者，或以其物理性状来分者，明胶海绵被认为是中期栓塞剂，其实决定其栓塞期长短与用量有明显关系，如在肝动脉中注入3～5粒明胶海绵，短期内血管即可再通，如用其将靶动脉填满至血流停滞，多数靶动脉分支可达长期栓塞;不锈钢圈通常被认为是永久性栓塞剂，而它的临床研究表明，在胃十二指肠动脉置入1～2个钢圈，1个月后造影复查约50%仍可见血流通过栓塞部位，再多加1～2个钢圈才可能达到长期阻断血流的目的。栓塞期的长短亦与靶器官的坏死程度有关，如栓塞后大部分坏死，其已不需血供，栓塞多为长期性，反之，无论使用何种栓塞剂，再通的可能性均不同程度地存在。而按物理性状分，其与临床所要求达到的栓塞目的的关系亦不明确，只能表示该物质可吸收或不可吸收，并不能说明靶血管内有无血流通过。也有认为可将栓塞剂按其性状分为:①海绵状栓塞剂(包括明胶海绵、泡沫聚乙烯醇等);②液态栓塞剂(包括无水乙醇、鱼肝油酸钠、医用胶类、热碘油、平阳霉素碘油乳剂等);③微小栓塞剂(包括各种微粒、微球、微囊和粉剂等);④大型栓塞剂(包括CDC、钢圈、球囊等)。此分类以栓塞剂可达到的栓塞部位为纲要，是实际临床工作中手术者所关注的主要问题，但其缺点是并不能说明其作用期的长短等其他问题，所以只有在具体栓塞剂的描述中说明栓塞部位与栓塞期、用量与栓塞期的关系。

二、常用栓塞剂及其应用

1．明胶海绵(gelfoam)为高分子物质，是一种中期栓塞剂，为目前国内外较为常用的栓塞剂，吸收时间为14～90天。对人体几乎无抗原性，来源充足，摩擦系数小，容易制备，易于释放。

(1)制备方法

1)直接将成片的明胶海绵在无菌环境下(手术台上)切碎，浸泡在对比剂或生理盐水中应用，通常用于较大血管的栓塞。

2)将明胶海绵在洁净环境下切碎成1～2mm的小方块，放进安瓿内高压灭菌后备用。高压灭菌后的明胶海绵小块体积缩小，容易注射，吸收延缓，可达到较小的瘤床血管及三级以下动脉分支，但不能达到肝血窦，符合肝内栓塞的要求。

3)明胶海绵粉(gelfoam powder)，大小为40～100μm，与对比剂或钽粉混合形成一种不透X线的黏稠物，国外有成品发售。其栓塞水平是毛细血管前微小动脉，直径80～200μm。与明胶海绵块相比，侧支循环不易建立，对肿瘤效果较好，同时可以追踪观察栓塞效果。

(2)使用明胶海绵进行栓塞应遵循的几个原则

1)首先是严格按照无菌技术操作，防止明胶海绵被细菌污染。操作过程中应穿隔离衣、戴口罩和帽子。不能将明胶海绵提前拆封，以免暴露于空气中时间过长而致污染。拆封后立即用无菌纱布遮盖，尽可能使用无菌钳或镊子代替手指进行操作。

2)将明胶海绵浸泡在生理盐水中，混合一定量的对比剂抽入注射器，去掉两通开关，直接将注射器与导管相连进行栓塞。推注栓塞的过程中，导管头端可能从靶动脉脱出，所以在穿刺点处应将导管末端紧密固定。栓塞时应缓慢均匀用力推动注射器，当明胶海绵进入导管时可感觉到注射器的阻力增加，如推注顺利表示明胶海绵通过导管和释放正常;如注射器推动过程中阻力突然减小常表示明胶海绵一次大量进入了靶动脉，可能导致明胶海绵从靶动脉反流入周围血管，引起异位栓塞。为预防这种情况，可使用1～3ml的注射器，既能增大压力，也可避免明胶海绵一次大量进入靶动脉。有时较大的明胶海绵颗粒能阻塞导管，这时不能试图加大力量推注射器，否则可使颗粒突然大量释放造成反流，这种情况应使用直头导丝插入导管可将阻塞颗粒缓慢推出，栓塞一定量后应造影观察栓塞效果，先用注射器抽出导管内剩余的明胶海绵，再以较低压力注入对比剂在透视下观察，如血流停滞或明显减慢表示栓塞已经满意，不能继续栓塞，否则可致明胶海绵反流，如血流速度仍很快则应继续栓塞。

3)禁止使用带有侧孔的导管行明胶海绵栓塞，因侧孔可滞留明胶海绵颗粒，在导管退出时颗粒可脱落而导致其他重要器官动脉栓塞。

4)明胶海绵粉剂用于小血管栓塞，其使用方法是将粉剂在注射器内与稀释的对比剂混合成糊状，根据需要制成不同的浓度，然后进行栓塞。明胶海绵粉剂肝动脉栓塞时易反流入脾、胰血管引起反流性栓塞，正常肝实质亦易出现灶状栓塞，所以栓塞时应在透视下观察，注射压力不能过高，应低压流控式注射，至血流明显减慢时停止，避免栓塞剂反流，同时控制用量，栓塞后再进行造影复查栓塞效果。

5)明胶海绵根据情况可与抗生素、硬化剂、化疗药物和放射性核素混合一起使用。与抗生素一起使用适合于采用高压消毒的明胶海绵颗粒，方法是将100ml生理盐水加庆大霉素80U和100万U青霉素，对青霉素过敏者改用其他抗生素。与硬化剂如鱼肝油酸钠混合可增强栓塞效果，适用于永久栓塞。用明胶海绵进行化疗栓塞是将制备好的明胶海绵浸泡在抗癌药物溶液(如丝裂霉素、阿霉素、5－FU溶液)和对比剂中，再经选择性或超选择性插入肿瘤供血动脉的导管注入到靶器官，达到治疗目的。用明胶海绵进行化疗栓塞的优点是操作方便，几乎与明胶海绵动脉栓塞完全相同，化疗栓塞剂不用特殊制作，由于明胶海绵能吸附一些药物，抗癌药物在靶器官内释放的时间也会稍延长。缺点是明胶海绵在体内可以分解、吸收，致使靶动脉有可能再通，同时吸附于明胶海绵的药物量有限，也不可能在局部发挥长效作用。

2．聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA，Ivalon)是一种长期栓塞剂，其优点是组织相容性好，无毒性，在体内有永久的栓塞作用，栓塞后纤维组织可很快长入聚乙烯醇内;缺点是摩擦系数大，易堵塞针筒和导管。聚乙烯醇国外商品有块状和颗粒状两种剂型。块状呈干燥压缩状，应先剪成条状，厚5～6mm，然后切成1～5mm碎块包装后使用环氧乙烯消毒。栓塞前用盐水和对比剂与之混合，然后用1～3ml的注射器经导管缓慢注入，适用于大、中血管的栓塞。颗粒状聚乙烯醇有透X线和不透X线两种剂型，前者只含聚乙烯醇，后者含65%硫酸钡和35%的聚乙烯醇。市售预制好的颗粒大小有150～250μm、250～600μm、600～1 000μm等类型，分别有50mg和100mg包装。栓塞前将盐水加入注射器，在透明连接管内反复抽送使之混合。栓塞时使用生理盐水和对比剂各一半将聚乙烯醇缓慢注入导管，栓塞后需造影观察动脉血流量和导管通畅情况。栓塞过程中不断用生理盐水冲洗导管有助于预防颗粒聚集阻塞。造影如显示血流明显减慢即应停止栓塞，在导管撤出靶动脉前用一小片明胶海绵注入导管可清除导管内剩余的小颗粒聚乙烯醇。颗粒状聚乙烯醇主要用于末梢血管的栓塞，对伴有较大的动静脉瘘的肝癌，小的聚乙烯醇颗粒有可能通过静脉入肺而导致肺栓塞，应谨慎应用。

3．KMG(海藻酸钠微球)

(1)KMG是生物衍生材料，无异物刺激，并具有良好的生物相容性。KMG是从天然植物海藻酸中提取的多聚糖钠盐，水和力强，可溶于水形成黏稠胶体，在钙离子作用下可产生大分子链间交联固化，可根据临床需要加工成不同大小规格圆形的固态微球。

(2)具有良好的生物降解特性。在动物血管内磷酸缓冲液的环境下，钙离子渐渐析出，微球以分子脱链的形式3～6个月(长效)或5～10天(短效)降解消失。可造成靶器官血管的永久性栓塞或暂时性栓塞而达到治疗的目的。降解产物为甘露糖和古罗糖，不被人体吸收和产生化学作用，从而无毒地从肾脏排出。

(3)微球大小均匀可控。

(4)KMG的溶胀特性。KMG进入血液后可迅速溶胀，溶胀压强为7．20 kPa/cm，略大于微小动脉收缩压，溶胀比率为1∶1．483，栓塞定位好，栓塞确切。

(5)靶向给药系统。KMG可制备成携带靶药的同态血管栓塞剂，根据临床要求，设计和研究粒径可调、载药量可调、药物的释放速度可调、材料的降解速度可调的几种载药微球，进入靶器官后可定时定点地释放靶药。

(6)显影示踪。在微球栓塞剂中添加显影剂，使微球具有可视性，减少不必要的误栓，还具有临床疗效跟踪和诊断的意义。例如，在KMG的加工过程中，加入一定比例的钽粉，可使其在X线下显影示踪。

4．不锈钢螺圈(coil)　属机械性栓子，可产生永久性血管栓塞作用。最早为Gianturco、Anderson和Wallace三人设计，后来对钢圈进行了重要改进。钢圈一般以不同粗细的螺旋形弹簧丝夹带羊毛、丝线或涤纶线制成，无毒性。放在导管内，螺圈伸长成直线状。脱离导管后，因弹簧圈的力量在血管内蜷曲成团，从而阻塞血管。螺圈栓塞的机制是机械性阻塞和涤纶织物在血管内引起的异物反应，形成血栓后堵塞血管。它的主要优点是栓塞作用永久，可用于较大动脉的近端栓塞，如肝动脉、肾动脉主干和髂内动脉等的栓塞，而且便于随访观察。缺点是不能栓塞肿瘤内血管，易形成侧支循环，单独使用时效果不佳。螺圈的规格有直径2mm、3mm、5mm、8mm、10mm、12mm和15mm，分别用于不同口径的血管。早期的螺圈在其尾端携带有羊毛线，只能使用7F的Teflon导管和特制的硬导丝进行栓塞操作，使用很不方便。至1978年，发明了微型螺圈，可以通过5F的聚乙烯导管。进入20世纪80年代后，螺圈进一步完善，可以通过5～6F的各种形状导管(cobra、Hook和Simmons等)进行操作，采用0．038英寸的普通导丝即可推送。

螺圈栓塞的方法应注意以下七个方面:

(1)导管应选择0．038英寸内径，以利螺圈通过。导管远端不能有侧孔，否则螺圈可堵塞侧孔或通过侧孔释放造成异位栓塞。

(2)推送导丝应用活动芯型，远端有足够长的柔软段，因为导管选择插入血管后用硬头导丝可使导管从靶血管弹出，所以栓塞前最好用0．038英寸的普通导丝试验性地通过1次，确保导管位置不变时再进行栓塞。

(3)栓塞前应进行详细的血管造影，其作用一是可以证实导管的位置，确保释放准确无误;二是确定血管的口径大小后准确地选择螺圈的型号。螺圈的直径应大约等于血管造影像上靶血管的直径，如果螺圈的直径过大，在血管内不能形成螺旋可使其伸展延长，近端退回到分叉甚至主动脉，远端有穿破动脉壁的危险;如果螺圈太小，可随血流进入小血管分支或反流进入大动脉。

(4)一旦螺圈选择合适即可进行栓塞，方法是先将装有螺圈的导入器送入导管的尾端，再用普通导丝硬头推入导管内，最后换用导丝软头将螺圈推出远端。注意导丝不能选用超滑或太细，否则可与螺圈在导管内重叠造成堵塞，出现这种情况时，必须将导管和导丝一同撤出，再换用导管重新操作。

(5)在一个血管内使用多个螺圈栓塞时不可避免地会造成血流动力学改变，有时可导致栓塞的螺圈松动脱出，这种情况栓塞时最好在螺圈形成血栓之前保留一定血流量。如果可能，螺圈之间应互相重叠。

(6)如果进行肾动脉术前栓塞，螺圈应放置在较深的位置，否则手术结扎动脉时可使其脱落入主动脉，造成异位栓塞。

(7)为了安全，进行螺圈栓塞时最好备有血管内取异物网篮，以备在意外脱出时取出，以免造成严重后果。

5．无水乙醇(Ethanol absolute)　是20世纪80年代初开始使用的一种液体栓塞材料，可造成血管永久性闭塞和器官、肿瘤的梗死。Ellmarl于1980年首先将无水乙醇用于肾动脉栓塞，无水乙醇是一种非常好的血管内注射的组织坏死剂。

(1)无水乙醇的优点①乙醇为非黏稠性液体，不受导管管径粗细的限制，可通过最细小的导管注射;②取材方便，价廉，操作简单;③靶血管呈持久性闭塞，使靶器官发生均匀梗死，无血管再通;④具有无菌性，有抗感染之功效;⑤局部作用强烈，乙醇在毛细血管内形成弥漫性血栓，具有主干和末梢动脉闭塞的效果;⑥无严重全身反应。

(2)无水乙醇动脉栓塞的机制①造成小血管内皮细胞损伤，使内皮细胞收缩，表面变粗糙，细胞器暴露，内皮细胞间裂隙变大;②使血细胞损伤，血内蛋白质变性沉淀，开始凝聚并进入组织间;③乙醇改变了血液流体力学性质，使血液由轴流变为边流，血细胞与血浆、水分离;④乙醇直接渗透细胞并经内皮之间开大的裂口进入组织间，使组织细胞变性，生物活性消失，血管周围组织坏死;⑤血管内微小血栓形成，造成血管腔阻塞。实验证明，20%以上的乙醇即有动脉栓塞作用，10%以下则对组织无损伤。无水乙醇栓塞总量最大可用至0．56m l/kg。这时体循环含量约等于酒醉剂量(1 000mg/L)的一半，远低于中毒剂量水平，所以在安全范围之内。

(3)无水乙醇的应用方法

1)首先将少量非离子对比剂溶解于无水乙醇，有利于在注入动脉栓塞时透视观察。不能用离子型对比剂，因为其不能完全溶解在无水乙醇中。

2)导管尽量超选择插入肿瘤供血动脉，减少正常组织损伤和避免反流。

3)注射时一定要在透视下观察，低压流控，速率2ml/s，肾段动脉每支用量5～10ml。

4)栓塞完15分钟之后复查血管造影，观察栓塞效果。

5)栓塞时应特别注意避免无水乙醇反流入主动脉，文献有报道进行肾动脉栓塞时无水乙醇反流入主动脉后，流入肠系膜下动脉造成左半结肠梗死。

6)为了有效避免反流的并发症，较好的办法是使用球囊导管阻断血流后再注射无水乙醇，较普通导管的优点一是可以避免反流;二是可以阻断血流，延长无水乙醇与阻塞动脉血管床的接触时间，避免被血流稀释，提高栓塞效果;三是可以免去超选择动脉插管的不必要操作，在靶动脉主干即可进行栓塞。球囊导管的使用方法是将其置于肾动脉主干的中部，膨胀球囊后通过导管腔以每秒1～5ml的速率注入无水乙醇，然后保持球囊膨胀状态10～15分钟，结束后抽出球囊内对比剂，造影观察栓塞效果，不满意时重复进行栓塞。栓塞效果良好时，肾动脉分支应完全阻断，使用球囊导管与普通导管相比无水乙醇可酌量减少。

7)栓塞过程中，大多数病人有中、重度栓塞部疼痛，栓塞后综合征如疼痛、恶心、呕吐及轻度发热等可持续几天，应积极对症治疗，术后5天内应给予广谱抗生素预防感染。无水乙醇最常用于肾肿瘤的动脉栓塞，也可用于肝癌的肝动脉栓塞。实验证明，无水乙醇单独肝动脉注入10～15分钟后即可造成肝固有动脉完全闭塞，肝组织梗死，继而可造成门脉区严重纤维化，毛细胆管管腔变窄或闭塞，导致肝叶萎缩。所以，临床常与碘油以1∶1的比例混合成乳剂使用，或与化疗药物微囊以一定比例混合使用，单独用于肝癌栓塞较少。无水乙醇禁用于盆腔疾病的栓塞治疗。

6．碘油(Iodized oil)　为含碘油剂。经肝动脉注射后能长期滞留于肝癌组织内，时间可达数月甚至1年以上，而在正常肝组织内数天后就消失。这一特性是1979年Nakakuma首先发现的。自此以后，各种碘油抗癌药化疗栓塞剂被广泛应用于肝癌的诊断和治疗。一般注入动脉后可引起暂时性的轻微血管栓塞。但其可携带化疗药物选择性停滞于恶性肿瘤的血窦内，使其有导向化疗的作用。最近的研究表明，加热至120℃的碘油注入血管后可造成血管栓塞。主要用于肝癌的化疗性栓塞治疗，亦可用于其他恶性肿瘤。目前临床应用的碘油大致有两大类:一类是国产的40%碘油，另一类是国外产品Iipiodol(碘油)或者lipiodol-ultraflui(超液态碘油)等。前一类碘油黏度大，与化疗药物混合后难以经导管注射，后一类黏度较低而易于注射。

1．栓塞机制　碘油用于肝癌的诊断和治疗源于1979年，日本学者中熊健一郎首先发现碘油可选择性长期滞留于肝癌及其子结节内，可长达数月至1年以上。组织学研究证明碘油主要滞留于肝血窦、肝组织间隙及25～250μm的小动脉内，其长期滞留的机制目前还不十分清楚，可能是由于肿瘤组织结构的特殊性而致。因为碘油为脂性物质，在正常肝组织内可逐渐变成小颗粒通过小血管进入肝窦，然后缓慢地渗入肝细胞参与代谢或像乳糜粒一样被Kupffer细胞吞噬，后被肝淋巴系统运走而清除。肝癌血管丰富、血流量大，碘油因虹吸作用而“选择性”地流向肿瘤区;肿瘤内的新生血管走行迂曲，管壁缺乏肌层和弹力层，无神经支配，而且由于肿瘤血管的渗透性增高，致黏滞性较大的油剂不易被血流冲散而滞留在肿瘤血管、血窦内和(或)漏出到肿瘤组织间隙内，由于肿瘤组织缺乏Kupffer细胞和淋巴系统，不能将这些碘油清除而使其能长期滞留在肿瘤内。临床上是利用碘油对癌组织这种特殊的亲和力，将其与化疗药物混合一起制成碘油化疗药物栓塞剂，选择性注入肿瘤供血动脉。碘油可作为药物载体选择性地把药物带到肝肿瘤组织，并长期滞留其内缓慢释放抗癌药物，使肿瘤组织保持高浓度的药物，加上油滴在肿瘤内小血管的栓塞作用可起到持续局部化疗和部分栓塞的作用。

(2)碘油化学栓塞剂的制备　碘油化疗药物栓塞剂有乳剂和混悬剂两种。前者是先将化疗药物用生理盐水等乳化以后再与碘油混合，后者是将化疗药物直接与碘油混合。其配制方法多种多样，主要有:①脂溶性化疗药物:SMANCS(styrene－maleic acid neocarzinostatin)直接溶于碘油，比例为SMANCS:碘油= 1mg∶1m l;②化疗药物:MMC 10～14mg和(或)ADM 40～60mg与10～20ml碘油用高压乳匀泵混合制成乳剂，或分别吸入有金属连接管的注射器内，用来回泵的方法使之乳化，或简单在小杯内用注射器反复抽吸混合成混悬剂，MMC或ADM可先溶于少量(3～4ml)蒸馏水或生理盐水中，加或不加对比剂，与碘油比重相等最好，乳剂中如加入10%的乳化剂span－80或硬脂酸铝可使其更加稳定，有助于提高疗效;③5－FU 10ml(250mg)与碘油10～15ml用注射器来回抽吸，充分混合成混悬剂。

碘油乳剂经导管注射时一定要在透视下严密观察，使用1～5ml注射器缓慢注入，避免反流入胃十二指肠动脉或其他非靶血管。通过改变化疗药物和碘油乳剂的剂型，可控制药物释放的速度。实验结果证明，将5－FU、MMC、ADM分别与碘油制成油包水型(W/O)乳剂、水包油型(O/W)乳剂和混悬乳剂，化疗药物以W/O型释放最慢，血浆药物浓度明显降低并延长，混悬乳剂次之。如果将三者同时与碘油制成W/O型乳剂，三种药物的释放速度与其单纯与碘油制成的乳剂释放速度是一致的，以5－FU最快，24小时约释放出浓度的50%，MMC和ADM较慢，24小时约释放出5．7%。

(3)碘油的优点

1)碘油可长期(1～2年)积聚于肝癌的肿瘤血管内，起持久的栓塞作用。

2)碘油可作为化疗药物的载体，使化疗药物在肿瘤内发挥作用。

3)碘油充填肿瘤后能基本代表肿瘤大小和形态变化。

4)碘油显示小的肿瘤结节优于普通血管造影，能更准确地确定肿瘤分布的范围，从而对治疗方案如手术切除可能性及切除范围提供更可靠的依据。

5)对难以进行超选择插管达肝固有动脉的病人，仍可行碘油栓塞。

6)不影响其他治疗，如手术切除、放疗和重复栓塞的施行。

7)碘油在正常肝组织内1～2周即很快排空，很少引起严重副作用。

7．化疗药物微囊和微球

(1)微囊是将固体或液体化疗药物作为芯料，利用高分子物质或共聚物作为囊材包绕于药物表面，做成半透性或密封的微型胶囊。微囊外观呈颗粒状或圆球形，直径一般在50～400μm之间。20世纪60年代初开始应用药物微囊，主要用于减小药物的刺激性，增强其稳定性及制备长效制剂等。80年代以来，介入放射学家开始用抗癌药物微囊制剂作为动脉栓塞剂，对肿瘤进行栓塞化疗。有多种方法可以制作药物微囊，如喷雾干燥法、静电沉积法、界面缩聚法等。

(2)微球　是将化疗药物和载体如白蛋白、明胶、淀粉、乙基纤维素、PVA等混合在一起，经交联反应或热降解法等方法制作而成。微球呈颗粒或球形，直径一般在50～500μm。早期的放射学者使用核素标记的白蛋白微球进行肺、肝、循环系统和网状内皮系统的功能扫描研究。1974年Kramel等首先提出了白蛋白微球对人体实体性恶性肿瘤导向治疗的可行性，随后许多学者对各种微球应用于恶性肿瘤栓塞化疗进行了大量的实验研究和临床实践。为提高微球栓塞的靶向性，近年有学者进行了化疗药物的磁性微球栓塞剂的研究，在制备微球时加入磁性物质如Fe₃O₄等，注入微球时在体外靶区施加定向外磁场，能有效地将微球吸引入靶部位，避免不必要的异位栓塞等并发症。

(3)药物微球和微囊的类型　药物微球及微囊根据其基质生物降解性质分为可降解性和不可降解性两种类型。用作微囊和微球的化疗药物应具备半衰期短、分子质量小、水溶性良好和常规使用剂量不太大等特点，才能发挥化疗栓塞作用。反之就会影响药物的释放和利用，降低药物微囊和微球的作用。常用的药物有MMC、ADM、DDP等，国内也有学者使用中药鸦胆子油作为芯料制作微囊。

制备药物微囊和微球所需的基质必须满足以下要求:①具有一定的机械强度和理化稳定性;②具有缓释性，释出药物能在靶区维持较高治疗浓度;③具有良好的生物相容性，长时间滞留于栓塞部位无毒性和抗原性。基质常用的有乙基纤维素、聚乳酸、白蛋白、淀粉、硅橡胶和琼脂多糖等。

1)乙基纤维素药物微囊　是一种不可降解性化疗栓塞剂，不为机体所吸收，故为良好的栓塞剂，同时它又是半透膜，允许药物缓慢释放。微囊呈球形，直径一般在50～350μm之间，可进入较小的动脉。乙基纤维素在凝集和聚合下形成微囊外壳，中央包裹化疗药物，外壳和核心的比例是4∶1。扫描电镜可见乙基纤维素微囊外壳有若干小孔，药物可能通过小孔隙以简单扩散方式向外渗出。

2)常用的白蛋白药物微球　是一种可降解性化疗栓塞剂，微球粒径为45μm左右。白蛋白在油—水相中乳化后形成球形交链蛋白素，化疗药物渗入白蛋白基质中。在药物微球形成过程中，蛋白交换程度决定了药物微球的降解时间。随着微球降解，药物从微球中缓慢释放。药物从微囊和微球中释放受许多因素影响，这些因素包括:①粒径:粒径越小药物的弥散面积越大，释放速度越快;②交联程度:微球高度交联，可增加体内稳定性和降解时间，减慢药物释放速度;③药物渗入量;④微囊和微球的膨胀系数;⑤药物的理化特性(可溶性、扩散和分离系数);⑥微囊壁的厚度、孔隙大小等。

(4)微囊和微球的栓塞方法　取出一定量(化疗药物含量)加生理盐水和对比剂，通过选择性或超选择性插入肿瘤供血动脉的导管，在透视下缓慢注入靶动脉，注入时需避免反流入其他动脉。微囊和微球作为一种不溶于水的微粒，经导管注入肿瘤的供血动脉后停滞于肿瘤的小血管内，阻断肿瘤血供，产生栓塞效应;同时，微囊又作为抗癌药物的携带者，主动或被动地将抗癌药物运送至肿瘤区域，在局部发挥化疗作用。微囊和微球颗粒很小，可阻塞至毛细血管前动脉水平，因此，微囊和微球栓塞较其他类型栓塞剂更不易形成侧支循环。微囊和微球到达局部后，逐渐释出其内含的抗癌药物并向周围组织弥散，长时间保持肿瘤组织内药物呈高浓度状态。

(5)微囊和微球的作用机制　化疗药物微囊和微球具有显著的双重抗癌作用，一是阻断动脉血流和末梢性栓塞作用，二是药物缓释后的局部化疗作用，栓塞和化疗作用可互相促进，呈现增强效应。栓塞阻断了肿瘤血供，导致靶器官缺血、缺氧，血管通透性增加，有利于化学药物向组织中渗入，可增强癌细胞对化疗药物的反应。同时，受到化疗药物作用后的肿瘤细胞对缺血、缺氧的敏感性增加，则易于发生坏死。

8．鱼肝油酸钠　属不饱和脂肪酸钠盐，是一种血管硬化剂。临床常用于静脉曲张、血管瘤的硬化治疗。作用机制是造成静脉内皮细胞损伤、脱落，血管内皮下的胶原暴露激活内源凝血系统，使聚集起来的血小板大量黏附导致血栓形成。国内李彦豪等首先将其应用于动脉栓塞。注入动脉后先引起微循环及动脉末梢受损，表现为通透性增加和组织内的出血性渗出，然后引起血细胞崩解，血浆成分析出造成靶血管和末梢血管广泛血栓形成，使靶器官严重坏死达到永久栓塞目的。鱼肝油酸钠可单独应用，用量为5～30ml，如与碘油和明胶海绵合用可减少用量，与碘油合用其比例为1∶1或2∶1。鱼肝油酸钠的局部刺激性较大，栓塞时疼痛较明显，应做好对症处理。偶可引起皮疹等过敏反应。

9．中药抗肿瘤栓塞剂

(1)鸦胆子油　鸦胆子系苦木科植物的成熟果实，用鸦胆子油制成的静脉乳剂对多种肿瘤有效。抗肿瘤主要成分有鸦胆子苦素、苦木内酯、鸦胆子油苦醇及油酸。主要用于治疗消化道癌、乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、肝癌和肺癌等。体外观察发现鸦胆子油静脉乳剂对腹水癌细胞、肝癌腹水型癌细胞都有直接的杀伤作用，其抑瘤率达100%。电子显微镜观察，鸦胆子油静脉乳剂可以使肿瘤细胞呈现不同程度的破坏，轻者，细胞轮廓和结构存在，细胞膜完整，仅见核周围间隙增宽，线粒体肿胀，粗面内质网扩张及局部脱粒;重者，细胞膜缺损，线粒体严重碎化及部分细胞完全崩解。还可以观察到药物对肿瘤细胞的破坏程度随药物浓度的加大而增强。鸦胆子油的抗癌作用机制一般认为可能通过增强细胞膜的表面活性来改变细胞膜的通透性，由于药物的作用，造成线粒体的异常变化，抑制肿瘤细胞呼吸作用，使肿瘤细胞在能量缺乏的情况下死亡。也有人认为鸦胆子油的抗癌作用是通过抑制DNA的合成来实现的。还有一种可能是增强了机体免疫系统的作用。鸦胆子油动脉栓塞的机制可能是油滴本身的直接栓塞作用和激活了凝血系统，促进血液凝固共同作用的结果。实验结果证明，鸦胆子油具有良好的动脉栓塞作用，能引起明显的组织坏死，具有永久的栓塞作用。

(2)中药白芨　是一种广谱抗肿瘤药物，其干燥粉末消毒后与对比剂混合成糊状，经导管注入肿瘤供血动脉内，可机械性地栓塞动脉血管，阻断血流，而且有抑制肿瘤细胞、止血和抑制革兰阳性菌的多重功效。混合的黏稠度则根据靶血管口径大小掌握，黏稠度愈低愈能栓塞较小血管分支。

10．放射性物质标记栓塞剂　采用栓塞剂标记放射性元素可达到栓塞和内放射治疗的双重目的。已使用的有131 I或125 I标记的碘油和核素90 Ye或32 P标记的微球，后者较为理想。核素微球的基质材料有树脂、陶瓷和玻璃等，玻璃为生物非降解材料，放射性核素与之耦联后不易泄漏，从而避免了骨髓抑制、肺纤维化等严重并发症的发生。国内已制90 Ye玻璃微球，是一种有前途的内放疗栓塞剂。⁹⁰ Ye产生的是一种β射线，对组织穿透力差(平均组织穿透力仅为2．5mm)，这就使得核素微球(放射源)周围的组织放射剂量很高，而随着距离的增加放射剂量迅速下降，从而大幅度提高了正常肝脏组织对放射剂量的耐受性。实验证明，正常兔的肝脏能耐受经肝动脉注入的90 Ye玻璃微球，其吸收剂量可达114～345Gy，能耐受经门静脉注入吸收剂量达24～437Gy。患者肝脏可耐受平均吸收剂量50～100Gy，癌/肝放射比可达3∶1～14∶1，这些放射性微球能凝集在癌结节内引起明显坏死，仅在周边有少量癌细胞存留。

三、新型栓塞剂的研制

1．磁性栓塞剂　目前还处于研究试验阶段，但无疑为栓塞剂的研究提供了一个方向。目前较多应用四氧化三铁(Fe₃O₄)作为磁性物质，将其制成颗粒，在磁场的作用下聚集在靶器官或靶血管周围，产生作用。可以应用Fe₃O₄做单独的栓塞，也可以应用其携带抗癌药物形成带药颗粒进行栓塞。研究证实，Fe₃O₄微粒栓塞血管安全持久、释放容易，出导管后由于其磁性相互作用，可集聚成较大颗粒，既可做较大血管栓塞，也可行微血管栓塞，且栓塞后不易形成侧支循环。关于其磁性作用，可有效地防止栓塞剂通过动静脉瘘、动静脉短路、毛细血管而导致异位栓塞的并发症。

20世纪90年代王平康等临床研究报道，磁性微球除具有栓塞、化疗的双重抗癌作用外，尚独有在体外磁导向的优良性能，特定血管(如肝癌、肺癌、胃癌、贲门癌、食管癌)的靶向准确性很高，治疗恶性肿瘤疗效显著，并且安全可靠，可试用于临床。国外有人报道，在外加磁场及无磁场下，对阿霉素磁性微球在小鼠体内释放活性比较研究得出，外加磁场可增加阿霉素释放活性，对正常心、肝、肾无明显影响。

2．可显影栓塞微球　国内李维新等制备以明胶和聚乙烯醇作为栓塞剂骨架，以硫酸钡、泛影葡胺、钽粉、优维显和碘化钠作为显影剂，应用乳化聚合法技术制备明胶微球和聚乙烯醇微球等可显影栓塞微球，具有良好的分散性、膨胀性和生物相容性，是较为理想的固体栓塞材料。在制备的过程中加入泛影葡胺和硫酸钡等对比剂，或将离子碘交联于微球骨架上，可使制得的微球在X线下显影，从而使操作者在治疗当中可以随时了解栓塞的准确性、栓塞的范围、栓塞的致密程度以及是否发生误栓等，以提高栓塞治疗的可控性。相关的动物试验也获得较好的栓塞效果。

3．磁性药物纳米粒(magnetic nanoparticles)　主要由磁性材料、高分子骨架材料和抗癌药物三部分组成。第一部分为骨架材料，它需具有一定通透性且无毒性，在人体组织内能被逐渐溶解或消化吸收，同时把包裹的抗癌药物逐渐放出，其中白蛋白最常用。第二部分为磁性材料，磁材的粒径越小越好，一般直径在10～30nm。要求无毒副作用、有良好的磁效应和灵敏度、在外加磁场的感应下能定向移动和集中并能固定在肿瘤部位。Fe₃O₄因粒子直径小、灵敏度高、毒性低、性质稳定、原材料易得而广被采用。第三部分为药物，磁性纳米粒所包裹的药物应具备以下特性:①药物有一定的水溶性;②不与磁性材料和骨架材料发生化学反应;③临床上经常使用。磁性纳米粒制剂除具有一般纳米粒应具备的性质外还具有以下特性:①可以更有效地减少网状内皮系统的吞噬;②对于体外磁场有相应的磁响应性;③与常规剂量相比可以减少用药剂量，磁性纳米粒可以提高靶区药物浓度，减少血循环中的药物分布;④磁性药物纳米粒缓释性能更优良;⑤加速产生药效，提高疗效;⑥磁性药物纳米粒对靶器官的动脉栓塞作用;⑦实体瘤摄取的磁性纳米粒足以在MR上显像，因而又可作为实体瘤的显像剂，便于随访观察;⑧克服肿瘤细胞的耐药性。磁性药物纳米粒直径能小达100nm，加上纳米粒特异性能，使它在肿瘤介入治疗中的应用有着喜人的前景。

磁场加磁性药物纳米粒可以从以下六个方面发挥抗肿瘤作用:①栓塞更精确、彻底。由于纳米粒在磁场的作用下被磁化而相互聚集，沿血管纵向排列形成短圆柱链，引起肿瘤组织的血管栓塞。而在非磁区，纳米粒的直径比毛细血管或肝窦的直径小，呈单个分散存在，一般不会造成栓塞，这对于在肝肿瘤TACE中保护正常肝脏的功能意义重大。②部分未发生聚集的纳米粒迅速越过靶组织内皮细胞，将所包含的化疗药物在细胞和(或)亚细胞水平释放，使抗癌药更容易达到肿瘤细胞，发挥抗癌作用，有学者称之为“二级药物靶向性”。③由于纳米粒良好的磁靶向性，加之肿瘤组织与正常组织结构上的差别，纳米粒选择性地聚集于肿瘤组织，提高了肿瘤组织的化疗药物水平。在Widder、Walkel等的研究中，磁性药物纳米粒对浅表部位的肿瘤抑瘤效果明显，最近国内学者将它应用于肝脏肿瘤模型，结果显示磁性药物纳米粒对移植性肝癌有较好的疗效。④现代生物磁学的研究进展显示，磁场亦具有抑制恶性肿瘤生长的作用，与化疗药物联合应用可发挥协同的抗肿瘤作用。⑤利用磁性药物纳米粒对肿瘤进行热疗。超顺磁性纳米粒处于快速的交变磁场中时，由于磁滞后效应(magnetic hystesis effects)而产生热量。Jones等将磁性纳米粒从血管内灌注至动物肿瘤血管，外加快速交变磁场，结果发现活体中很容易达到42℃的肿瘤坏死阈值。⑥基因治疗。Ito等将磁性纳米粒热疗与基因治疗相结合(TNF-α)，利用交变磁场在磁性纳米粒上产生的热量，借助压力诱导增强子153来启动基因表达。结果发现肿瘤细胞大片坏死，而且实验区的TNF-αlpha基因表达比对照区增加3倍。在热量不足以导致瘤细胞坏死的肿瘤边缘亦有TNF-αlpha基因表达。该联合疗法能有效控制裸鼠肿瘤生长30天以上，显示出强大抗癌潜力。

总结各种栓塞剂的栓塞效应、炎症反应和临床应用阶段，如表3－2所示。

表3－2　栓塞剂的栓塞效应、炎症反应和临床应用阶段