对比剂副反应及其防治

第一节　对比剂副反应及其防治

目前临床常用的对比剂均未达到理想的要求，临床在应用的过程中对比剂副反应的发生并不少见，非离子型对比剂的应用虽然已大大地减少了其发生率，但仍未达到最好的效果，同时，由于价格上的明显差异，离子型对比剂在很多地方仍在广泛应用，为此，对比剂反应的发生率仍处在不低的水平。据Palmer、Wolf、Katayama分别在1987、1989、1990年的报道共460、269例，其中使用离子型对比剂共254、568例(占55．31%)，不良反应发生率:轻、中度为3．7%～13．4%，重度为0．26%～0．45%;使用非离子型对比剂共205/701例(占44．69%)，不良反应发生率:轻、中度为0．69%～3．09%，重度为0．04%，与1986年来自日本的报道相同。据国内大宗病例报道:不良反应的总发生率为5%左右，其中轻度反应3．0%～3．9%，中度反应为1．0%～1．6%，重度反应为0．01%～0．06%，死亡率为0．002 5%～0．007 4%。总的来说，离子型对比剂的不良反应发生率是非离子型对比剂的4～6倍。

一、对比剂副反应的表现

对比剂副反应的表现很多，包括:恶心、呕吐、热感、皮肤潮红、瘙痒、荨麻疹、血管性疼痛、声音嘶哑、打喷嚏、咳嗽、胸痛、腹痛、心悸、面部水肿、寒战(或颤抖)、呼吸困难、喉头水肿、支气管痉挛、血压下降、休克、惊厥、心跳停止、知觉丧失等。这些表现可在注射对比剂后30分钟内出现，称为急性反应。近年来，临床上还发现使用非离子型对比剂的有些患者在造影结束后30分钟至7日(90%以上在2日内)，会出现头痛、潮红、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、头晕、乏力、面部或四肢水肿、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、心悸、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等，称之为对比剂迟发反应，多为一过性反应，除个别情况(如严重呕吐、头晕及少尿)外，一般不需治疗。有报道其发生率为8．7%～27．1%，比非离子型对比剂急性反应发生率还高。迟发反应多见于女性、青年及有对比剂过敏反应史的患者，并有死亡报道，临床医师应引起重视。

由于对比剂的反应有个体差异，临床表现差距极大，根据反应的程度是否需要治疗，可分为轻、中、重度和死亡，国内、外目前仍没有统一的明确的分类。国外有关报道作如下分类供参考:

1．轻度反应　面部潮红、灼热感、眼及鼻分泌物增加、声音嘶哑、打喷嚏、恶心、头晕、头痛、皮肤瘙痒、荨麻疹等。

2．中度反应　胸闷、气急、轻度呼吸困难、暂时性血压下降、剧烈呕吐、腹痛、腹泻、大片皮疹、眼睑结膜出血点。

3．重度反应　循环系统衰竭，出现血压下降，脉搏细数，面色苍白，口唇紫绀，意识模糊，知觉丧失甚至心跳骤停;呼吸系统衰竭，喉与支气管痉挛，呼吸困难，气喘，若并发肺水肿，则吐大量泡沫样或粉红色痰;血管神经性水肿，面部、口腔、皮肤出现水肿，皮下及黏膜有出血等;过敏性休克，出现头晕、头痛、烦躁不安、发冷寒战等。

4．迟发反应　在造影检查后数小时或数日，出现头痛、潮红、瘙痒、恶心、头晕、乏力、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、呕吐、荨麻疹、心悸、腮腺痛、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等症状。

具有高危因素患者的不良反应发生率，不论使用哪一类型的对比剂，都将高出普通人群2～3倍。具有高危因素的人群包括:过敏体质，患有哮喘病、湿疹等过敏性疾病，糖尿病，多发性骨髓瘤，失水和休克状态，心脏病如心功能衰竭、严重的心律失常、冠心病、肺动脉高压和紫绀型先天性心脏病，严重的支气管疾病，肾功能衰竭，65岁以上患者。高危因素人群使用非离子型对比剂不良反应的发生率比应用离子型的降低3～8倍。非离子型对比剂虽然公认明显优于离子型，但因价格相对昂贵，在使用上容易受到经济条件和医疗保险制度等的限制而不能广泛应用，关于应该如何合理应用两种类型对比剂的问题，国内外的学者多数认为在有条件的情况下应尽量使用非离子型对比剂，具有各种高危因素患者的造影和介入治疗使用非离子型对比剂较为安全。另外，国外有报道白细胞介素－2(IL－2)的应用可增高含碘对比剂不良反应的发生率，尤其是重度反应的发生率，因此在选用非离子型对比剂时应避免应用上述药物。鉴于上述情况，从事放射工作的医技人员应高度重视，防患于未然。

二、发生不良反应的原因

对比剂反应有两种，一种是与剂量无关的特异质反应，较少见;另一种是与剂量有关的，随对比剂的浓度和剂量的增加而增加的物理—化学反应，较多见。

1．特异质反应　大量的研究表明，对比剂反应中的荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、严重血压下降及突然死亡等表现均属特异质反应，注射1～2ml即可发生反应，甚至死亡。其发生的确切机制现仍未清楚，目前研究表明与下列因素有关:

(1)细胞释放介质　体内、外研究均表明，无论属离子型还是非离子型对比剂均能刺激肥大细胞释放组胺，对比剂反应3周后与反应后即刻所测得的患者肥大细胞中组胺含量相比平均增加125%，而无对比剂反应者则前后组胺含量无明显变化。通过测定尿液中组胺或其代谢物发现有对比剂反应患者组胺的含量明显高于无对比剂反应者。

(2)抗原抗体反应　虽说对比剂本身不是抗原，但却是一种半抗原，其分子中的某些基团能与血清中的蛋白结合成为完整抗原。将反应组及对照组分别加入对比剂进行培养，并测定培养前后血清中的IgE，发现50%反应组培养后IgE下降，而对照组则无下降。将泛影酸与载体蛋白连接后免疫兔，可产生抗对比剂的抗体，并在抗原—抗体复合物中能测到碘，这些均证实对比剂反应中有部分属抗原—抗体反应。

(3)激肽和补体系统的激活　研究表明，对比剂尤其是离子型高渗对比剂可导致血细胞及内皮细胞形态和功能改变，并可导致组胺、5－羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放。这些介质的释放与C₁酯酶抑制素降低有关，C₁酯酶抑制素有调节机体的凝血系统、补体系统、激肽系统及纤溶系统的功能，在有对比剂反应者其浓度明显低于无反应者，严重反应者其血清浓度极低，使用大剂量类固醇可提高其浓度。

(4)胆碱能作用　Lasser等早在20世纪60年代就发现对比剂能通过抑制乙酰胆碱活性产生胆碱能作用，以后的研究进一步证实了这一点。用碘他拉酸(异泛影酸)、碘克沙酸、碘帕及碘海醇4种对比剂进行不同碘浓度时的红细胞乙酰胆碱酶活性抑制试验，结果发现前两者具有乙酰胆碱酯酶抑制能力，因此认为这主要是碘本身在起作用。此外，由于前两者分子的化学结构简单，碘多暴露在外，而后两者则因结构相对复杂，碘暴露在外的较少，故出现了上述两种不同的结果。

2．物理—化学反应　物理—化学反应的发生率及严重程度与所用对比剂的量有关，对比剂反应中常见的恶心、呕吐、潮红、发热及局部疼痛等均由此所致，其有关因素如下。

(1)渗透压　渗透压大小由溶液中溶解的颗粒数目多少而定，与颗粒大小无关。离子型对比剂的渗透压在1 346～1 689mmol/L，非离子型单体对比剂的渗透压290～800mmol/L，二聚体对比剂的渗透压为270～320mmol/L，人血浆的渗透压为300mmol/L。由于目前常用的对比剂其渗透压均明显超过血液，是其2～5倍，故很容易造成以下几种损害:

1)血管内皮细胞和血脑屏障损害　细胞外液渗透压急剧增加，细胞内液快速排出，导致血管内皮细胞发生空泡变性、水肿坏死，继而导致凝血因子释放，形成血栓和血栓性炎症。另外，对比剂的化学毒性、亲脂性和蛋白结合力也使细胞受到一定损害。非离子型对比剂由于使用多醇胺类，不是盐，水溶液中不产生离子，渗透压大大减少，所以其损害要比离子型的轻微。某些离子型对比剂的黏稠度大，可在微血管内形成异物团，造成局部缺血、缺氧，也可促使组织胺等的释放。血脑屏障损害的机制还不十分明确，可能是毛细血管的内皮细胞损伤后通透性增高的原因。血脑屏障受损后使对比剂外渗至脑组织间隙，使神经细胞暴露在对比剂的化学毒性危险中，产生神经毒性。

2)细胞损害　一方面，高渗使得红细胞内水分移出细胞外，使红细胞变小、变形、变硬，呈棘细胞畸形，不易或无法通过微小血管，引起微循环动力异常和血流紊乱，导致组织缺氧和周围阻力增加。另一方面，对比剂作为一种化学物质进入细胞外层也可引起红细胞的变形。

3)高血容量　高渗对比剂使细胞内液外流，并使组织间液进入毛细血管，造成组织和细胞内脱水，血容量却快速增加，可达10%～15%，导致心脏负荷增加，但不久随对比剂外渗至血管外及渗透性利尿作用，血容量很快恢复正常。

4)肾毒性　虽然对比剂诱发的肾功能衰竭总的发生率较低(＜1%)，但在原有肾功能不全的患者可达10%～20%。60%对比剂诱发的肾病患者有氮质血症基础，对比剂诱发肾病的机制尚未完全确定，可能与下列因素有关:①直接作用于血管致肾血管先出现一过性扩张，紧接着马上收缩(即双期血流反应)，使肾血流降低，这种状态常持续数小时甚至更长，从而导致肾缺血，这主要是对比剂高渗透性作用所致;②损害肾小球，使基膜通透性增加，引起大量蛋白尿;③对肾小管细胞直接产生毒性作用，引起肾小管坏死;④红细胞变形使肾微循环障碍。

5)肝损害　离子型对比剂可使转氨酶、碱性磷酸酶明显升高，严重时肝细胞坏死，非离子型对比剂则无此毒性。

6)心脏毒性　除了对比剂所致的高血容量外，高渗透性能使房室间传导、室内传导和复极化作用减弱，引起心电改变，使心律不齐和心室颤动的发生率增加。离子型对比剂可使心肌的收缩力减弱，对心传导系统的影响明显，非离子型对比剂对心脏的影响比较小。

7)肺功能　浓度高的对比剂可引起肺血管痉挛，加上肺微循环障碍可加重肺动脉高压使其恶化，严重时可造成右心衰竭，甚至死亡。

8)疼痛与血管扩张　高渗性对比剂可引起全身血管的明显扩张，引起血压下降、皮肤潮红、发热、疼痛等不适。

(2)水溶性　碘离子具有高度疏水性，离子型对比剂由于是葡胺盐，水溶性大，亲水性好，较少发生异物反应，但可产生离子，增加渗透压。非离子型对比剂的水溶性则来自分子核心并减少它与生物大分子的结合，既可降低渗透压，又可降低对比剂的生物活性，从而减少反应。单体的离子型对比剂水溶性比非离子型对比剂的水溶性高，而非离子型二聚体对比剂却具有更高的水溶性。

(3)电荷　离子型对比剂水解可产生带正、负电荷的离子，可干扰正常机体的电离环境和电解质平衡，影响正常生理过程，对对比剂本身的水溶性及疏水性起着决定性的作用，可增加对比剂与蛋白的结合，还可以与血液中的钙离子结合，影响钙离子对心肌的作用，最后导致心肌收缩力下降。非离子型对比剂则无上述影响。

(4)黏稠度　黏稠度高的对比剂与血液的混合物可使血流减慢，容易堵塞微小血管，造成或加重微循环障碍，但对提高造影显影的清晰度却有利。为此，尽管非离子型二聚体对比剂与单体类对比剂相比黏稠度较高，但综合其显影效果及反应而言，前者是后者所无法比拟的。

(5)化学毒性　化学毒性是由对比剂分子中疏水区与生物大分子结合，影响其正常功能，即所谓的“疏水效应”。非离子型对比剂中亲水基团能有效地遮盖疏水区，因而毒性明显降低。

三、预防措施

1．碘过敏试验　造影前应询问有无过敏史，并做碘制剂的过敏试验。碘过敏试验方法有以下几种:

(1)口服试验检查前3天口服10%碘化钾或碘化钠溶液，每日3次，每次10ml，如出现恶心、呕吐、皮疹、皮肤潮红、流涕、四肢麻木、呼吸困难等症状为阳性反应。

(2)结膜试验　检查患者两侧眼结膜无充血水肿时，向一侧眼内滴入对比剂少许，10分钟后观察结膜及巩膜情况。判断标准是:轻度充血为Ⅰ度反应;中度充血同时有流泪为Ⅱ度反应;显著充血，结膜血管扩大及曲张为Ⅲ度反应。

(3)口含试验　方法是将0．5～1．0ml对比剂滴入舌下，5分钟后若出观舌下充血流涎、心悸、眼睑水肿及荨麻疹为阳性反应。

(4)皮内试验　将有机碘水0．1ml注入前臂皮内，10～15分钟后观察结果，若注药处出现直径1．5cm红斑或周围有伪足者即为阳性。

(5)静脉注射试验　用有机碘水1ml缓慢注入静脉，15分钟后若出现恶心、呕吐、胸闷、咳嗽、喷嚏、气急、荨麻疹甚至休克等症状，为阳性反应。

2．病症处理　有癫痫病史者，心、肺功能及肝、肾功能不全者，脑血管疾病及老年人，应做相应的处理或充分准备。

3．造影前服药　为防止发生不良反应，造影前口服扑尔敏每日8mg，连服3天。造影前再用盐酸苯海拉明25～50mg肌注，地塞米松10～20mg肌注或静脉点滴。

4．选用新型对比剂　应选择使用新型对比剂，如非离予型对比剂，因其全身耐受性优于离子型对比剂，与血液等渗，水溶性好，稳定，副作用小，副反应发生率低。

5．正确操作　熟练掌握各种造影操作技术和注射方式，尽量减少对比剂用量。对比剂毒副反应的程度及发生率取决于两个方面:一是对比剂的高渗性、化学毒性和电荷;二是给药方式和剂量。

四、对比剂副反应的急救

1．一般处理

(1)平卧位，吸氧、保温，就地抢救分秒必争。

(2)立即停止注射对比剂。

(3)静脉注射50%葡萄糖80～100ml加氟美松5mg，同时肌注0．1%肾上腺素0．5ml。

(4)10%葡萄糖500m1加氢化可的松200mg静滴，肌注异丙嗪50mg。

(5)有紫绀、血压不上升时，可加用升压药，如肾上腺素。针刺人中、十宣、涌泉等穴，直至脱险为止。

(6)如症状加重，除继续重复用上述药外，可用25%尼克刹米1～3ml和苯甲酸钠咖啡因0．5g，交替肌肉注射。

(7)心脏停止跳动时，做体外心脏按压，心脏注射三联针。

(8)严密观察血压、呼吸、脉搏等生命体征，认真记录。

2．特殊处理

(1)全身性荨麻疹和血管神经性水肿

1)肾上腺素0．5mg皮下或皮内注射。

2)苯海拉明50mg肌内注射。

3)喉头水肿者，加用异丙嗪25～50mg，肌内注射。

4)地塞米松10～20mg，静脉注射。

5)吸氧。

(2)喉头支气管痉挛

1)肾上腺素0．5～1．0mg，皮下或肌内注射。

2)地塞米松10～20mg，静脉注射。

3)氨茶碱0．5～1．5mg置于等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液2 000～4 000ml中静脉滴注。

4)异丙嗪25mg，肌内注射。

5)给氧。

(3)休克(过敏性休克)

1)肾上腺素0．5～1．0mg，皮下、肌内或浅静脉注射。

2)氢化可的松200～400mg，静脉滴注。

3)异丙嗪25～50mg，肌内或静脉注射，或应用其他抗组胺药物。

4)补充血容量。

5)血压降低为主者，静脉注射去甲肾上腺素0．5～1．0mg，或用去氧肾上腺素(新福林)、多巴胺、间羟胺等。

6)给氧。