四肢血管狭窄性病变病因与病理

第一节　四肢血管狭窄性病变病因与病理

一、动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是全身性疾病，其发病原因和机制尚不完全清楚。高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖和高密度脂蛋白低下等，是易患因素。周围动脉树的动脉粥样硬化的发病机制较为复杂，主要牵涉到正常血管内环境稳定性的破坏，包括内皮细胞功能紊乱、血小板活化、脂质代谢异常、炎症反应、氧化应激、平滑肌活化和血栓形成等因素所导致的稳态失衡。

吸烟是影响动脉粥样硬化发生和发展的最主要危险因素，吸烟使动脉粥样硬化的发生率增加5倍以上。其致病机制是多因素的，包括内皮功能紊乱，氧化低密度脂蛋白增多和增加血栓形成倾向的高凝状态等。糖尿病是高脂血症和动脉粥样硬化的重要危险因素，也是高血压、凝血功能异常、血小板黏附和聚集以及氧化应激增强的常见相关因素。血糖控制不佳的糖尿病患者其动脉粥样硬化的发生率可增加4倍以上。因此，戒烟并良好地控制血糖对延长生存期和保存肢体是非常有益的。高血压也是影响动脉粥样硬化发展的危险因素，高血压可引起动脉内膜形态和内皮功能改变，与高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化血管改变类似，内皮功能紊乱是高血压的一个重要特征。高脂血症是动脉粥样硬化明确的危险因素之一，氧化低密度脂蛋白是影响粥样斑块发展的一个关键因素，现已证实血浆胆固醇水平的降低可降低继发冠心病的风险和总体死亡率。

动脉粥样硬化的发病部位比较特殊，与血流动力学因素有关。流体剪切压使血流刺激内皮并通过基因表达的调控影响内皮细胞的表现型。特征性的粥样斑块易发生于动脉分叉区和几何结构不规则的动脉明显扭曲区，这些部位的血流速度和方向突然发生变化，产生的流体剪切压降低和湍流可促使该部位发生动脉粥样硬化。

1．内皮和内皮功能紊乱　血管内皮是分隔循环血流与内皮下基质和血管中膜的薄层结构，是保持血管功能状态平衡，调节血管舒张和收缩、凝血和抗凝平衡，并控制着炎症反应调节的关键核心。这些机制通过血管自分泌和旁分泌的生物活性因子，包括前列腺素、一氧化碳和血管紧张素Ⅱ的反馈链来维持。上述危险因素所致的内皮功能紊乱促进了动脉粥样硬化的发生和进展。内皮细胞的损伤可促使巨噬细胞的聚集和黏附，并促进巨噬细胞通过内皮移行入内皮下基质，产生和分泌局部的细胞因子，继而形成粥样斑块的主要成分即氧化低密度脂蛋白。

2．炎症反应　循环中的低密度脂蛋白被吸收到内皮下基质变成氧化低密度脂蛋白。氧化低密度脂蛋白是重要的致粥样硬化因子，是损伤内皮细胞和平滑肌细胞的主要因子。炎症反应是通过选择素和细胞因子吸引血液中的巨噬细胞并移行入基质而诱发形成的。这些清道夫白细胞摄取氧化低密度脂蛋白形成富含脂质的“泡沫细胞”。细胞因子继而刺激平滑肌细胞分裂并通过内弹性膜移行入内皮下层，从而形成富含脂质的斑块。

3．平滑肌细胞的作用　平滑肌细胞一旦损伤，在继之而来的生长因子或细胞因子的刺激下即改变其特征转变成具有迁移和分泌功能的细胞，并通过分裂过程以及基质蛋白和基质酶的分泌发生增殖，成为成熟斑块的主要成分。斑块的细胞外基质是平滑肌细胞分泌的蛋白多糖、胶原、弹性蛋白和纤维连接蛋白等成分组成。平滑肌细胞控制着胶原代谢的动态平衡，在动脉粥样硬化的发展过程中平滑肌细胞受到刺激后则促进胶原的沉积，并通过胶原纤维的成熟和缩短导致管壁纤维化和管腔狭窄。

4．代偿性血管重塑　为了代偿不断增大的粥样斑块以及继发的管腔狭窄，血管管腔相应扩大以维持管腔的开放，这一过程被称之为几何重塑。但是，当斑块增大到一个临界大小(超过动脉横径的40%)时动脉则不再扩张，而且因为斑块的长大而发生管腔狭窄。损伤引起的血管收缩进一步加重了管腔狭窄。

5．不稳定斑块　易于破裂的不稳定斑块由富含脂质的核心、覆盖其上的薄层纤维帽以及纤维帽表面的炎性巨噬细胞组成。巨噬细胞分泌的各种酶分解了薄层纤维帽最终导致斑块破裂、受损组织暴露以致血栓形成，出现危急的管腔狭窄或闭塞，引起急性临床症状。这是冠脉以及颈动脉血栓形成最重要的病因。

6．血栓形成　斑块破裂时，其下方“裸露”的脂质核心和胶原基质底暴露于循环血流中。暴露组织内血小板聚集并通过级联通路形成血小板血栓覆盖裂口，而易碎的血栓可导致远端栓塞和急性血管闭塞。

7．粥样斑块发展阶段概要

(1)低密度脂蛋白被吸收入内膜下层。

(2)低密度脂蛋白被氧化修饰。

(3)巨噬细胞被吸引入内膜下基质并摄取氧化低密度脂蛋白。

(4)平滑肌细胞被吸引入基质，发生增殖并分泌糖蛋白。

(5)斑块扩大并纤维化。

(6)血管代偿性重塑。

(7)血管重塑代偿，出现狭窄和闭塞倾向。

(8)不稳定斑块破裂和血栓形成，导致血管闭塞和远端栓塞。

二、血栓闭塞性脉管炎

血栓闭塞性脉管炎又称Buerger病，是血管的炎性、节段性和反复发作的慢性闭塞性疾病。首先侵袭四肢中小动、静脉，以下肢多见，好发于男性青壮年。

确切病因尚未明确，相关因素可归纳为两方面:①外来因素:主要有吸烟，寒冷与潮湿的生活环境，慢性损伤和感染。②内在因素:自身免疫功能紊乱，性激素和前列腺素失调以及遗传因素。其中，主动或被动吸烟是参与本病发生和发展的重要环节。大多数病人有吸烟史，烟碱能使血管收缩，烟草浸出液可致实验动物的动脉发生炎性病变，戒烟可使病情缓解，再度吸烟病情常复发。在病人的血清中有抗核抗体存在，罹患动脉中发现免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)及C₃复合物，提示免疫功能紊乱与本病的发生发展相关。

本病的病理过程为:①通常始于动脉，然后累及静脉，由远端向近端进展，呈节段性分布，两端之间血管比较正常。②活动期为受累动、静脉管壁全层非化脓性炎症，有内皮细胞和成纤维细胞增生;淋巴细胞浸润，中性粒细胞浸润较少，偶见巨细胞;管腔被血栓堵塞。③后期炎症消退，血栓机化，新生毛细血管形成。动脉周围广泛纤维组织形成，常包埋静脉和神经。④虽有侧支循环逐渐建立，但不足以代偿，因而神经、肌肉和骨骼等均可出现缺血性改变。

三、多发性大动脉炎

多发性大动脉炎又称Takayasu病、无脉症，是主动脉及其分支的慢性、多发性、非特异性炎症，造成罹患动脉狭窄或闭塞，引起病变动脉供血组织的缺血性临床表现。本病好发于青年，尤以女性多见。

本病的确切病因尚未明确，可能与下列因素有关。

1．自身免疫反应　发病初期常有低热，四肢关节及肌肉疼痛，伴有血沉、黏蛋白、γ球蛋白以及IgG、IgM测定值增高，血清中抗主动脉抗体和类风湿因子阳性。可能是感染(如链球菌、结核杆菌、立克次体等)激发了大动脉壁内的抗原，产生抗大动脉抗体，形成免疫复合物沉积于大动脉壁，并发生非特异性炎症。

2．雌激素的水平过高　本病多见于青年女性，长期应用雌激素后，动脉壁的损害与大动脉相似。

3．遗传因素　已有文献报告证实，近亲(母女、姐妹)先后发病，提示本病与某些显性遗传因子相关。

多发性大动脉炎主要的病理改变为动脉壁全层炎性反应，呈节段性分布。早期的病理改变为动脉外膜和动脉周围炎，浆细胞及淋巴细胞浸润，肌层及弹性纤维破坏，伴有纤维组织增生，内膜水肿、增生、肉芽肿形成，最后导致动脉壁纤维化，管腔不规则狭窄及继发血栓形成，甚至完全闭塞。

四、雷诺综合征

雷诺综合征是指小动脉阵发性痉挛，受累部位程序性出现苍白及发冷、青紫及疼痛、潮红后复原的典型症状。常于寒冷刺激或情绪波动时发病。

传统上将单纯由血管痉挛引起，无潜在疾病的称为雷诺病，病程往往稳定;血管痉挛伴随其他系统疾病的称为雷诺现象，病程较为严重，可以发生指(趾)端坏疽，两者统称为雷诺综合征。发病的确切原因虽未完全明确，但与下列因素有关:寒冷刺激、情绪波动、精神紧张、感染、疲劳等。由于多见于女性，而且病情常在月经期加重，因此可能与性腺功能有关。病人常呈交感神经功能亢奋状态，应用交感神经阻滞剂可以缓解症状，因此本征与交感神经功能紊乱有关。病人家族中可有类似发病，提示与遗传因素相关。血清免疫检测多有阳性发现，提示与免疫功能异常有关。

病理改变与病期有关:早期因动脉痉挛造成远端组织暂时性缺血;后期出现动脉内膜增厚，弹性纤维断裂以及管腔狭窄和血流量减少。如有继发血栓形成致管腔闭塞时，出现营养障碍性改变，指(趾)端溃疡甚至坏死。

五、动静脉瘘

动脉与静脉间出现不经过毛细血管网的异常短路通道，即形成动静脉瘘，可分为两类:先天性动静脉瘘，起因于血管发育异常;后天性，大多数由创伤引起，故又称为损伤性动静脉瘘。本病多见于四肢，由于动静脉瘘的分流，发生盗血效应，而至相应动脉供血区的缺血改变。

1．先天性动静脉瘘　在胎儿血管发育的中期，动脉不仅与伴随静脉同行，且与周围的毛细血管间有广泛的吻合。出生后，上述吻合支逐渐闭合，动、静脉各行其道。如果原始的丛状血管结构残存，即成大小、数目和瘘型不一的动、静脉间异常通道。在婴幼儿期呈隐匿状态，至学龄期，尤其是进入发育期后，随着活动量的增加而迅速发展和蔓延，可以侵犯邻近的肌肉、骨骼及神经等组织。病理上可以分为三种类型:①干状动静脉瘘:在动、静脉主干间有一个或多个细小瘘口，伴有浅静脉扩张或曲张、震颤及杂音。②瘤样动静脉瘘:在动、静脉主干的分支间存在瘘口，伴有局部血管瘤样扩大的团块。③混合型:兼有上述两种病理改变。

2．损伤性动静脉瘘　大多数损伤性动静脉瘘由贯穿伤引起，如刺伤，枪弹伤及金属碎片等，毗邻的动静脉同时直接受损伤，在数天后就可形成交通，称直接瘘。如动静脉的创口存在血肿，在血肿机化后形成囊形或管状的动脉和静脉间的交通，称间接瘘。少数见于动脉瘤破入邻近静脉，或因血管壁细菌感染破溃导致动静脉瘘。

六、肌纤维结构不良(FMD)

肌纤维结构不良是一种非粥样硬化、非炎症性的血管疾病，1938年Lead better和Urkland首次报道，最初被描述为肾动脉疾病。但后来发现肌纤维结构不良几乎侵袭所有动脉血管床。血管造影发现肌纤维结构不良主要影响育龄期年轻女性的中等大小动脉。多数肌纤维结构不良一般损害肾动脉，是难以控制的肾性高血压的病因之一。在已确诊的肌纤维结构不良病人中，肾动脉损害者占60%～75%，脑血管损害者占25%～30%，内脏损害者占9%，肢体动脉损害者占5%。尽管肌纤维结构不良可损害不同大小的动脉，但累及较小动脉者罕见。

肌纤维结构不良动脉壁三层结构相应变化为:

1．内膜结构不良　少于1%，影像学表现为长段平滑的狭窄，类似于脉管炎。

2．中膜结构不良　最常见，表现为动脉中端“串珠样”改变。

3．外膜结构不良　最罕见，动脉周围弹性组织袖口状增生形成短而紧的血管狭窄。

肌纤维结构不良的病因不明，现认为与遗传因素、机械性损伤和激素异常等多种因素有关。与遗传因素有最直接关系者，是本病较常见于肾源性肌纤维结构不良患者的一级亲缘关系。尽管肌纤维结构不良的病因不明，但与其他一些血管病变的关系已经确定，包括动脉瘤(7．3%)和动脉夹层。肌纤维结构不良女性患者发病率高于男性，提示可能为激素或遗传因素的影响。一些学者认为性别差异与免疫系统功能相关，但缺乏典型自身免疫性疾病明显炎症反应的组织学证据。

Ehlers－Danlos综合征(Ⅳ型)与中膜结构不良有关。除具有肌纤维结构不良的典型血管造影表现外，伴有多发动脉瘤的患者应考虑为Ehlers-Danlos综合征。在病例报道中，肌纤维结构不良与胶原突变和α₃-抗胰蛋白酶缺乏有关。也有文献提到本病还与神经纤维瘤病、Alport综合征和嗜铬细胞瘤相关。