病理与发病机制

第二节　股骨头缺血性坏死的病因、病理与发病机制

一、股骨头缺血性坏死的病因

引起股骨头缺血性坏死的病因很多，但大体上可分为创伤性和非创伤性两大类。

1．创伤因素包括股骨颈骨折(1934年国外统计发生率为65%，1980年发生率为21．4%，脱臼发生率为10%～30%，如果骨折与脱臼合并出现则发生率为80%)，髋关节积累性损伤等，当髋关节受到伤害后，血液循环发生障碍(髋内的滋养动脉、骨外的骨膜、肌肉、关节囊等)。

2．非创伤性因素十分复杂，相关因素有:①激素治疗后;②酗酒;③潜水减压病;④镰刀状细胞贫血;⑤类脂质增生;⑥放射线照射;⑦动脉疾患;⑧铁中毒;⑨糖尿病;⑩凝血异常;〇11其他:结缔组织病变、骨髓浸润性病变、感染、过敏、微量元素失衡和氧自由基代谢紊乱等因素。其中激素、酒精是两个最主要因素，约占90%。少数病例不伴有以上危险因素者被称为特发性股骨头缺血坏死。无论何种原因所致的股骨头缺血坏死，其组织学及病理学改变皆相似。当然，股骨头本身解剖特点，特别是血液循环的特点以及髋关节生物力学方面的特征，也是股骨头病变较易发生而引起缺血性坏死的内在因素。股骨头缺血性坏死的发病机制可能是血流动力学，代谢生化和生物力学等多种因素改变并彼此影响的结果。上述病因归纳为四点:①机械性血管断裂;②血栓形成或血管栓塞;③损伤后局部组织压迫血管壁，或无菌性炎症造成血管痉挛;④静脉阻塞。

二、股骨头缺血性坏死的病理

股骨头缺血性坏死，是骨的活成分(骨细胞、骨髓细胞和脂肪细胞)死亡所引起的病理过程。由于血管断裂、受压、痉挛、脂肪栓塞，导致骨细胞缺血，造成骨髓、骨皮质逐渐坏死。数周后血管自周围长入坏死骨组织，一方面带入破骨细胞吸收坏死骨，另一方面，由成骨细胞形成新骨覆盖在坏死骨的骨表面，因而在X线片上表现为骨密度增加，随着修复反应的进一步发展，骨组织的完整性遭到破坏，骨小梁断裂，软骨塌陷，股骨头变形。一般认为股骨头缺血坏死的病理过程是不可逆的，其发展的自然结局是髋关节的退行性关节病。其中激素性股骨头缺血坏死为一种临床常见的医源性疾病，发病率居股骨头缺血坏死之首位。1957年Pietrogrande和Mastromarino首次报道皮质激素诱发的股骨头坏死，此后该病引起了国内外学者的广泛重视，虽然对其早期病理生理改变及治疗作了深入的研究，但确切的发病机制并不清楚;众多治疗方法本身说明尚未找到相对有效的方法。近年来医学界骨科专家对股骨头坏死的不断深入研究及介入治疗方法的不断提高，对激素性股骨头坏死的病理机制有了明确的认识，从而翻开了治愈股骨头坏死疾病崭新的一页。本章重点介绍激素性股骨头坏死的病理。

1．局部病理生理改变

(1)骨细胞　激素性股骨头坏死的早期组织学改变是骨细胞核固缩，空骨陷窝增多，骨髓腔内脂肪细胞增生和肥大，无典型骨小梁和骨髓坏死。电镜下观察，激素首先引起骨细胞内脂质积累和超微结构的变化，然后才出现骨细胞形态改变。

(2)成骨细胞　皮质激素抑制成骨细胞合成胶原，这一作用与激素的使用剂量及用药后时间间隔有关，生理剂量皮质激素可提高成骨细胞合成胶原的能力，超生理剂量或延长用药时间则抑制其合成。此外激素使成骨细胞合成DNA减少，促进胶原酶的合成，抑制类骨质的钙化过程，降低骨钙化率。Doherty报道体外大鼠顶骨骨细胞培养结果，小剂量激素即可使骨钙含量降低24%。

(3)破骨细胞　皮质激素有促进破骨细胞功能，加速骨吸收的作用，而新生和转化态的破骨细胞功能可被大剂量激素抑制。动物实验结果，大剂量激素在抑制成骨的同时，骨钙的重吸收也被抑制，提示大剂量激素有抑制破骨细胞功能的作用。

(4)骨髓腔内脂肪细胞　长期摄入大剂量激素后，兔股骨头髓腔内脂肪细胞增生和肥大。电镜下观察，骨髓腔中脂肪细胞异常肥大，小静脉受压，管腔明显变窄。

(5)动脉病变　临床病理活检发现，早期激素性股骨头坏死伴弥漫性骨髓内出血。小动脉病理改变主要集中在肌层，表现为弹性蛋白、胶原纤维变性和消失，内弹力层断裂，平滑肌细胞坏死。动脉内皮层病理改变轻微，仅有轻微增厚，血管外层未见病变。坏死区血管数减少。股骨头微血管造影检查发现，激素性股骨头坏死患者有外侧骺动脉损伤，损害部位在股骨头内10．7mm处，股骨头内营养血管仍有部分未受累，并可见再生的修复血管，且修复血管范围随病情分期进展而增宽，Ⅱ期平均为4．5mm，Ⅲ期平均为9．3mm，Ⅳ期因头塌陷，血管影像扭曲中断。然而临床超选择动脉造影发现，血管损害发生于上支持带动脉股骨头外部分。有学者认为这是因阻塞部位近端血液淤滞，造影检查时，在阻塞部位近端不显影的缘故。单独使用激素引起的股骨头坏死，血管壁无炎症反应，坏死区血管修复反应少见或没有;激素与马血清或内毒素联合使用诱发的骨坏死，血管壁可见炎症反应，坏死区内修复反应明显。

(6)静脉病变　对无临床症状的股骨头坏死病人股骨头上支持带血管进行病理学检查，发现在激素治疗组，回流静脉明显变窄。动物实验表明，激素治疗可使兔静脉壁出现类似于动脉粥样硬化动脉壁上的泡沫细胞，行免疫组织化学染色证明该细胞源自平滑肌细胞，对兔耳静脉内皮行扫描电镜观察，见静脉内皮不平，透射电镜检查见平滑肌细胞内肌丝变性，内皮细胞内空泡形成。

(7)血栓和脂肪栓子形成　临床病理检查发现，激素性股骨头坏死病人股骨头内血管中有大量脂肪栓子。动物实验证明，激素可引起血管内脂肪栓子形成。联合使用激素和马血清，或激素和内毒素可诱发兔骨坏死，行组织学检查，见血管内大量血栓形成。然而也有在坏死股骨头血管内未见血栓和脂肪栓子的报道。

2．全身病理生理改变

(1)血脂改变　动物实验和临床观察表明，皮质激素可引起血脂(包括胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸)升高，但血脂升高并不持续存在，可能只见于用药后一段时间内。

(2)血液流变学检查　皮质激素可引起血液高凝状态，用药后6周时，兔血液黏滞度及红细胞压积明显增高。临床观察到在一些骨坏死病人有家族性高水平纤维蛋白酶原抑制物(PAI－Fx)。而家族性高水平纤维蛋白酶原抑制物患者常伴低纤维蛋白溶解能力(Hypofibrinolysis)，在一篇对13例继发性股骨头坏死病人(其中12例为激素性股骨头坏死)观察的报道中，8例有血栓形成倾向。

(3)其他改变　骨内压:早在1938年，Larson等就报道骨坏死伴骨内压升高，有动物实验证明，激素治疗10周后，兔股骨头内骨内压从最初的0．245kPa升高到0．588kPa，然而也有早期激素性股骨头坏死骨内压升高不明显的报道，认为骨内压升高是病程发展过程中出现的继发改变。股骨头内氧分压:临床研究发现坏死股骨头内坏死区氧分压平均为2．67～7．47kPa，明显低于非坏死区。

三、股骨头缺血性坏死的发病机制

引起非创伤性股骨头缺血坏死的原因较为复杂，但其基本病理过程是一致的。虽然相关性的研究较多，然而其具体的发病机理迄今尚不十分清楚。近年来国内外关于股骨头缺血性坏死的发病机制研究进展如下:

1．脂肪栓塞学说　股骨头缺血性坏死与血管内脂肪栓塞有关。Jones于1965年第一次从临床上得以证实，提出该学说。1966年经实验证明，在有关二者关系的流行病学研究调查中发现269个病人有89%的非创伤性坏死与脂肪栓塞有关。Jones曾证明脂肪栓子在肺肾出现，同时在1966年通过静脉注射脂肪微粒成功诱导出兔子的实验性骨坏死的模型。Jones认为栓子可能来源于三种不同的机制:①高血脂和脂肪肝;②血浆脂蛋白的不稳定性降解;③骨髓内脂肪的异常及脂肪组织的崩解。脂肪栓子的一些特性使其容易栓塞骨内血管，这些特性为:①含有大量中性脂肪;②脂肪的黏滞性较血浆高;③脂肪球的表面张力使之易附着于骨内小动脉壁。Jones将该病的病理生理分为五个时期:0期:脂肪栓塞，该期启动1～3阶段的局部血管内凝血至局部骨坏死。阶段1:骨内血管的机械性阻塞;阶段2:化学性(炎症性)脂肪栓塞，该阶段髓腔内肿胀，骨内压升高;阶段3:局部血管内凝血，血栓形成。1期:局部骨坏死可见坏死骨髓与坏死骨，无修复。2期:栓塞血管的再通与再血管化(骨吸收与再成骨骨化)无软骨下塌陷与关节不匹配。3期:局部骨质塌陷。4期:继发性退变性骨性关节炎。栓子一般位于终末动脉，也可能因为血管内压力通过毛细血管而进入小静脉一侧。经血管造影发现许多终末动脉有对比剂中断现象，这在动物实验也有类似发现。一些作者认为，血管内脂滴易于附着于终末动脉壁上，由于血流的压力，使脂滴变形、压缩而嵌入更细的小动脉内。由于骨内血管通道恒定，血管舒缩性受骨组织的限定而失去代偿功能，导致这些血管阻塞，从而引起血管供血区域的骨组织缺血和坏死。Wang等研究发现长时间应用皮质激素会导致系统性脂肪栓塞，且蓄积在骨内小动脉内，尤其是股骨头软骨下区小动脉内。应用特殊脂肪染色技术研究，在许多股骨头坏死标本中发现有脂肪栓子。Jones、Toyoslima在经激素治疗和酗酒的坏死股骨头内发现骨内脂肪栓子和血栓。Paolggi、王坤正等的动物实验也发现了骨血管内脂肪栓子与血栓。一系列临床与动物实验均支持脂肪栓塞学说。且脂肪栓塞与血管内凝血相关。

2．血液高凝状态　骨内微循环血管内凝血(毛细血管和静脉窦)进展为全身静脉栓塞和少见的逆行性动脉闭塞是非创伤性骨坏死的病因。但这仅仅是一个中间过程，常由一些潜在的危险因素所触发，包括遗传性因素、环境因素以及组织因子释放等。长期应用激素可促使血液凝固功能亢进。特别是在胶原性疾病中易造成血管栓塞和骨坏死。有学者研究发现随着激素使用时间的延长，小静脉和毛细血管内血流呈泥沙状流动，可见红细胞聚集现象，血液黏度随之升高，因此认为激素可以使血中纤维蛋白原的含量升高，由于纤维蛋白原在血中呈网状结构，加之红细胞聚集，使血液黏度增加，并刺激血小板大量生成，凝血力增强，微循环灌注量下降，导致股骨头缺血坏死的发生。

3．血流动力学改变　实验证实大剂量应用糖皮质激素可以使血中纤维蛋白原升高，由于纤维蛋白原在血浆中形成网状结构，加之红细胞聚集，使血液黏度增加，而致微循环灌注量下降，此为激素引起股骨头坏死的一个重要因素。应用激素后，股骨头微血管小静脉和毛细血管内血流呈泥沙状流动，流速不恒定，可见红细胞聚集征象，经连续观察外周毛细血管流速，实验组随着用药时间延长，血流速度呈下降趋势，造成骨组织细胞缺氧和酸中毒，导致骨细胞坏死。随着激素使用时间的延长，局部小静脉和毛细血管内血流呈泥沙样流动及红细胞聚集现象越明显。研究发现。应用糖皮质激素后，股骨头软骨下区血管数目明显减少，血管直径明显变小;此外，短期内大剂量摄入激素引起血液流变学及血脂明显异常，表现为全血黏度、血浆黏度及总胆固醇明显升高，血液呈高凝滞状态，使股骨头血管内凝血且形成血栓，髓内微循环障碍，引起组织缺氧、水肿和骨内压升高，导致股骨头缺血性坏死。激素通过抑制网状内皮系统，降低其纤溶蛋白溶解活性，引起血浆的高凝及低纤溶状态。血管内凝血，微血栓形成，造成骨细胞代谢障碍。

4．遗传性因素　遗传性易栓症和低纤溶致股骨头缺血坏死的关系愈来愈引起重视。自然抗凝机制的遗传缺陷(蛋白C和蛋白S的缺乏)、抗活性蛋白C和抗心脂抗体均与血栓形成倾向密切相关。蛋白C和蛋白S的缺乏对促血栓形成因子Va的灭活作用降低，抗活性蛋白C的存在阻止活性蛋白C与Va因子的连接，导致促凝血活性升高。抗心脂抗体(IgG、IgM、IgA)属于抗磷脂抗体，可抑制前列腺素合成，使血小板数目减少，血管内皮细胞受损以及凝血酶原、蛋白C和蛋白S减少，使凝血系统紊乱，血栓形成。血液中组织纤溶酶原激活剂(tPA2Fx)活性降低，而纤溶酶原激活物抑制剂(PAI2Fx)活性增高，使纤溶活性降低。高脂蛋白α亦有减少纤溶的作用。易栓症和低纤溶性致静脉血栓形成，静脉压升高，进而导致动脉灌注减少。

5．脂质代谢紊乱　摄入大剂量激素后，股骨头血压低，血流量减少，流速缓慢，流向急度转弯，脂肪栓子容易沉积，最终构成血管栓塞。实验证实激素性股骨头缺血性坏死动物血清总胆固醇、甘油三酯明显升高，并发现股骨头、颈部微血管内皮细胞胞浆中出现较大的低电子密度脂滴。单独运用激素引起股骨头坏死的动物模型中，脂肪肝及骨内脂肪栓塞易见。而在联合应用内毒素(LPS)及激素建立的Shwartzman模型中，组织病理学检查未见有脂肪栓塞和脂滴沉积，仅见血液高凝状态。因此认为高凝和高脂血症均为非创伤性股骨头缺血坏死的发病机制。有学者作了激素诱导骨髓基质干细胞脂肪化的研究，将鼠骨髓基质干细胞分别以10^－9、10^－8、10^－7 molar的地塞米松诱导培养48小时至21天，在无地塞米松存在的情况下D₁细胞表现成骨，分化为成骨细胞，在有地塞米松的情况下，成骨分化下降，脂肪分化增加，并随地塞米松浓度增加脂肪化也增加。通过MRI研究了股骨头缺血性坏死患者股骨近端的脂肪转化率，调查了28例患者42侧坏死股骨头，并用84个正常股骨头做对照，发现病患组股骨近端脂肪转化率是90．2%，对照组为75．1%，差异有统计学意义。Conditioning Logistic回归分析，股骨近端的脂肪转化率每增加5%，股骨头缺血性坏死的危险度OR值提高3．6倍。股骨近端的脂肪转化率每增加10%，股骨头缺血性坏死的危险度OR值提高12．9倍。并确定股骨近端脂肪转化率84%为诊断股骨头缺血性坏死的标准，其敏感度为79%，特异度83%，阳性预测值为87%，阴性预测值为67%。

Wang Y．S．用乙醇处理MSCs、D₁细胞、NIH 3T3细胞，发现乙醇导致这些细胞:①向脂肪细胞分化，具有时间及剂量依赖性;②促进其合成甘油三酯，抑制其骨钙素合成;③降低细胞内ALP活性，抑制程度随乙醇浓度增大及作用时间延长而增大;④MSCs中成脂基因422(aP2)mRNA呈高表达，成骨基因I型胶原基因呈低表达;D₁细胞中成骨基因骨钙素mRNA表达显著下降; NIH 3T3细胞中成脂转录因子PPARγmRNA的表达明显增加。这些研究表明，激素、乙醇可诱导骨髓多功能干细胞系分化成脂，并抑制其成骨分化。与临床上股骨头缺血坏死的股骨头内脂肪细胞增殖肥大的早期病理变化相一致。股骨头内脂肪堆积导致缺血，同时成骨分化减少，骨修复不足，最终发生骨坏死。这可能是股骨头缺血坏死新的病理学机制。

6．血管损害　股骨头缺血坏死髓芯活检标本的组织学研究发现，股骨头内小动脉血管中层变性、平滑肌细胞坏死、内部弹性纤维层破坏以及破损血管残留。这些改变使血管壁脆性增加，在外力作用下易破坏，出现多灶性多阶段性髓内出血。这不仅使血供减少，而且反复出血可扩大坏死范围。在静息期及股骨头外血管均发现类似变化，仅较为轻微。激素性股骨头缺血坏死患者原来都同时存在以脉管炎为特征的疾病，小动脉通常是脉管炎和激素的靶器官，而激素的应用促使病变发展。股骨头缺血坏死的发生发展依赖于动脉病变的程度和出血程度。

7．骨内压的升高　激素不仅可诱导多潜能骨髓细胞系D₁分化为脂肪细胞，而且可促进脂类特异性基因422(aP2)的表达，因此激素不仅刺激而且调节骨髓基质细胞的脂肪生成过程。同时胶原mRNA及骨钙素mRNA表达减少，D₁细胞系成骨活性降低，致使骨髓基质细胞在成骨细胞及脂肪细胞分化之间呈反向变化，脂肪细胞增殖、肥大，造成骨髓脂肪组织堆积，引起骨内压升高，使股骨头内微血管受压，血供减少。同时，成骨细胞分化减少，减慢了骨的修复和塑型，最终造成塌陷。激素还可使血小板聚集，血管闭塞，局部酸性代谢物质积聚，毛细血管通透性增高，骨髓间质水肿，骨内压升高，导致股骨头坏死。由于激素使纤维组织增生和血栓形成，股骨头内较大的静脉(如上支持带静脉等)和交界区微静脉管腔狭窄，血栓栓塞以及骨髓内纤维组织增生，压迫微静脉，致血流淤滞，亦可使骨内压升高，在股骨头供血动脉中却未发现类似改变。

8．骨质疏松　负钙平衡骨质疏松:长期使用激素通过许多方面因素共同影响钙平衡，从而使骨生成速度减慢，骨吸收增加，引起骨质疏松，受压后所致微型骨折，出现塌陷而压迫毛细血管和骨髓细胞，最终导致骨髓缺血坏死。皮质激素通过对性激素的影响引发骨质疏松，皮质激素可抑制促卵泡成熟激素(FSH)诱导的雌激素和睾丸酮的产生。雌激素的降低是绝经后骨质疏松的主要原因。通过对肠钙吸收的影响引发骨质疏松，其机理尚不清楚。激素降低胃肠钙的吸收，增加尿钙的排泄导致负钙平衡，引发甲状旁腺机能亢进，导致甲状旁腺激素(PTH)的释放，结果致使骨盐丢失。另一方面，应用1，25－(OH)₂－D₃能改善肠钙的转运，但不能使其恢复到正常。过去认为激素能抑制成骨细胞的活力，减少蛋白质及粘多糖的合成，使骨基质形成障碍导致骨质疏松，通过机械压力使软骨下骨小梁发生微细骨折、萎缩。皮质激素通过对性腺、胃肠道、甲状旁腺、骨骼等组织起作用，最终导致骨盐丢失，骨质疏松拱桥形结构在机械力的作用下易导致骨小梁变细、骨折、塌陷而压迫毛细血管和骨髓细胞，最终导致股骨头缺血坏死。通过造成股骨头缺血性坏死模型的观察，认为股骨头缺血性坏死发病期间均经历一个共同的骨质疏松的病理过程。

9．氧自由基代谢紊乱　氧自由基代谢紊乱是导致激素性股骨头坏死的可能原因之一。有人采用极谱氧电极法和硫代巴比妥酸(TBA)比色法实验表明股骨头无菌性坏死患者红细胞SOD活性明显下降，血浆LPO含量增高，二者呈负相关。SOD作为体内主要的自由基清除剂，能催化超氧化物及脂质过氧化物的还原，控制脂质过氧化物的水平。SOD的减少，体内LPO的氧化和还原失控，脂质过氧化作用，可损害蛋白质结构。由此作者认为股骨头无菌性坏死患者存在自由基代谢异常，自由基也可能参与股骨头无菌性坏死的病理过程。其机制可能与氧自由基导致蛋白质损害有关，使骨细胞和骨间质坏死。氧自由基作用于蛋白质可能通过修饰氨基酸残基，引起构像改变，使肽键断裂或交联，改变蛋白质对水解酶的敏感性，变性蛋白质的降解，使骨间质中胶原蛋白和粘蛋白破坏和骨细胞死亡而导致骨质坏死。

通过以上研究来看，从分子细胞水平对病因及发病机制的研究正在逐步开展，这将有助于对该病的预防及治疗。避免股骨头损伤，合理应用激素，减少乙醇摄入，已成为预防股骨头坏死的重中之重;了解其发病机制可从多角度全方位系统化阻止或延缓股骨头坏死的发生。

总之，股骨头缺血性坏死发病机制极其复杂，不可能用单一学说加以解释，将其释为由多因素所致、多阶段发生的疾病似乎更为客观。国内学者通过采用马血清致敏后用激素诱导，建立股骨头缺血性坏死动物模型的方法，发现其与机体免疫状态有关。此观点可以解释临床上同样用激素，为什么有的发生股骨头缺血性坏死，有的却可幸免。有作者观察股骨头缺血性坏死的MRI，发现股骨头缺血性坏死患者经常同时伴有多发性关节干骺端骨坏死。因此，认为股骨头缺血性坏死不是局限性疾病，而更可能是全身骨组织疾病的一个组成部分。