正常组织的增殖和放射反应

第一节　正常组织的增殖和放射反应

一、细胞增殖周期

细胞增殖复制过程所需的时间是指从细胞周期的某一点到子细胞周期的同一点的时间，称之为细胞周期时间。

细胞周期可分为以下4个主要时相。

1．G1期　DNA合成前期，准备合成DNA，此期的长短没有一定时间限度，可数小时、几天、几个月、几年。

2．S期　DNA合成期，此期DNA量增加1倍，持续时间一般是8～30h，个别可达60h。

3．G2期　DNA合成后期，为分裂准备，合成分裂期所需的RNA和蛋白质作为分裂期的启动，持续时间一般是1～1．5h。

4．M期　为有丝分裂期，无生化合成，分裂由核开始，继而细胞质分裂，两个子细胞形成，整个有丝分裂过程分为前期、中期、后期和末期。

二、细胞周期的放射敏感性

大部分哺乳动物细胞，如以死亡为标准，M期最敏感，S期敏感性最差；如以分裂延缓为标准，则G2期最敏感。

三、照射对细胞周期各期进程的影响

增殖慢的细胞及增殖快的细胞各自在周期内的进程不同。

1．细胞从G1期进入S期　其速度的影响与照射剂量有关。

2．细胞在S期　照射925cGy使已在S期的细胞进程比正常慢30%。

3．细胞从S期进入G2期　照射26～260mci／kg，没有明显影响细胞从S期进入G2期。

4．细胞从G2期进入M期　照射26～260mci／kg，使细胞从G2期进入M期的进程延缓，并与剂量有关。

四、正常组织的增殖动力学

按增殖和生长活动分类，可以将正常组织区分为快更新组织和慢更新组织两大类。

1．快更新组织

（1）表皮：总的更新期为75d。

（2）造血组织：成人的骨髓大多数在盆骨和胸、腰椎骨内，虽然照射后骨髓可以修复，但在根治量照射后，一年内很少能修复。

（3）肠上皮：小肠上皮修复约110h，结肠修复3～4d。

（4）精子生成：从精原细胞到精子细胞的运行时间大约70d。

（5）卵细胞生成：照射对成人卵巢的影响仅限于成熟的卵细胞和稳定的已分化的体细胞。

2．缓慢更新和非更新组织

（1）内皮细胞。

（2）机械细胞：纤维细胞、骨细胞、软骨细胞和网状细胞都属于这一类细胞。

（3）特异性分化器官：有几个组织和器官仅在偶尔的情况下分裂，在受刺激、损伤后或器官本身体积变小时，可发生再增殖，如部分肝切除后肝脏增大，增殖起主要的作用。

五、放射线对正常组织的影响

1．早反应组织在照射后的表现

（1）皮肤：放射性皮肤损伤的主要症状是红斑，阈值＞5Gy，于照射后几小时内出现，主要是血管反应。在照射量达20～40Gy后，基底层内的前体细胞不再产生新细胞，成熟的上皮细胞持续丢失，上皮剥落，形成溃疡。

（2）造血系统：造血系统照射后，干细胞减少，使其对扩增部分的前体细胞的供应减少，同时前体细胞本身也受到了照射的损伤。3种前体细胞的再生长很快，它们的放射敏感性也一样，但因血小板和白细胞的生命期限很短，因此对外周血中的计数很快下降。由于红细胞的生命周期较长，因此贫血出现得较晚，而并非红细胞对放射有抗拒。

（3）小肠：隐窝细胞分裂很快（人平均每天分裂大于一次），受照射后丢失也很快，肠绒毛细胞本身是不增殖的，对照射也没有立即的效应，但如不能从隐窝处得到源源不断的更新，而已分化的细胞连续脱落，绒毛就明显变短，照射剂量高时严重的反应是小肠上皮剥落，从而产生致命的胃肠综合征。

（4）睾丸：照射睾丸后选择性地使早期精原细胞耗尽，而对成熟的精子没有什么作用，因此照射后几周内精子数可保持正常，而在一段时间后才大大下降。

2．后期反应组织在照射后的表现

（1）肺：大剂量照射后约1个月，肺产生的损伤反应为渗出，在放射后3～6个月内，肺泡毛细血管壁界面失去平衡，造成肺泡膨胀不全，血液漏入肺泡腔内造成出血。放射性肺炎第2阶段的损伤是肺的放射性纤维变，进一步引起肺功能的丧失并可导致死亡。

估计引起放射性肺炎的放射剂量阈值大约为7．5Gy（指半身或全身放射）。

（2）脊髓：由于照射后脊髓损伤发生肢体瘫痪的潜伏期相当长（至少4个月）。人们认为放射性脊髓炎主要是由于血管的损伤所致。

（3）血管系统：组织受到照射，血管可能发生反应，一方面是由于照射对血管的直接作用，另一方面是由于其他组织成分损伤的反应。

照射后直接效应可分3期：急性期，有血管扩张及渗透性改变；中间期，主要是放射线对内皮细胞的效应；后期，大血管壁的变化。

3．正常组织分次照射的放射敏感性

（1）分次方式与反应的关系：治疗中，如将常规的放疗改变为照射次数减少、每次剂量增大时，晚期并发症状增加，对早期急性反应几乎没有什么影响。因此，仅根据早期反应情况并不能推断后期反应的严重程度。

（2）儿童正常组织的耐受量：以上主要是指有关成人肿瘤放射治疗时的组织反应情况，下面将介绍儿童肿瘤放疗时，有关组织的反应及耐受性。

1）儿童肿瘤放疗的个体差异性特征比成人肿瘤明显。由于儿童肿瘤每个病例对放疗的作用可能各有不同，不能强求一致。必须加强个别对待的原则。

2）从儿童肿瘤总体来看，对放射比较敏感，即使较晚期病例，也有可能获得较好的疗效。

3）由于年龄的差异，正常组织的耐受量与成人有差别，必须注意到其成年后发生晚发性放射损伤的问题。

4）放疗能否成功的关键，在于正常组织耐受量与肿瘤致死量之间的差别的扩大，即具有较大的治疗比，但儿童肿瘤的这种治疗比比成人小，即耐受量与致死量之间差距很小。

5）儿童肿瘤患者在放疗时的体位固定十分重要，一般均要采用支架、绷带、特殊固定装置，有时还必须使用药物使儿童进入睡眠状态再行放疗，常用水合氯醛口服或灌肠。

6）照射剂量与照射野的问题：为了避免放射损伤，一般应采用低于成人10%的剂量和较小的照射野。尽量避免过高的放射剂量和过大的照射野。即使对霍奇金病，也尽量不用斗篷野，而采用原发灶照射加全身化疗。对肾母细胞瘤和神经母细胞瘤照射时，也尽量不用全腹腔照射。当照射累及脊椎时，一定要包括全脊椎，宽度要包括横突，以免今后发生脊椎畸形。对于骨肿瘤的放疗，应在不影响原发肿瘤的治疗前提下，保护骨骺。临床上，常按年龄分几档，如新生儿、＜1岁、＜2岁、＜5岁、＜10岁和10～14岁。＞10岁的儿童除骨组织外，可考虑与成人同样剂量。幼小儿童每次分割剂量120cGy／d～180cGy／d。

7）造血系统：反应与成人相似，照射后发生淋巴细胞、白细胞、血小板和红细胞的先后减少，白细胞＜2×10⁹／L或血小板＜10×10⁹／L时，在成人应中止放疗，儿童则依各年龄阶段数值按相应比例参照执行。婴儿出生时的白细胞为1．8×10⁹／L，12岁时可达成人水平。淋巴细胞出生时占白细胞总数的55%，4岁时占40%，因此可依此值参考认定正常值。

8）脑和脊髓：其耐受量与成人相似，中枢神经系统放射损害与血管损害造成的迟发反应有关。脑部小野照射耐受量为4　500～5　000cGy／5～6周。全脑照射耐受量为3　500～4　000cGy／5～6周，脊髓照射野达20cm²时，照射耐受量为3　000cGy／5～6周是安全的。

9）肺：全肺照射，＜6岁，1　200～1　500cGy／3～4周；＞10岁，同成人，为2　500cGy／3～4周，此为安全剂量。

10）肾：肾脏的耐受量较成人低，1　750cGy／5周是安全剂量。如达2　500cGy／5周，则有较高的放射性肾炎发生率。

11）骨：儿童生长期骨受照射后易发生生长受阻，致肢体长度生长不足及脊柱侧弯的可能，如剂量＜2　000cGy则影响较少。因此，要尽可能避免对骨组织的不必要照射。

12）晶状体：晶状体受照射后，会发生白内障，在3周至3个月内照射750～950cGy时，有60%的受照射患儿可能发生白内障。1岁以内的儿童发生白内障的频度与进行速度都比成人为高。

13）生殖腺：为放射高度敏感的组织，放疗时必须给予仔细的保护。

4．与儿童肿瘤放疗有关的问题　生长迟缓、内分泌功能障碍和精神神经损害。

（1）生长迟缓：①由于骨端部分的照射影响成骨过程和骨生长。②骨骺端受照射后，可能引起钙化不足。③骨干部受照射影响骨膜的生长。儿童髓母细胞瘤脊髓照射后可能造成脊柱骨生长停滞，并随剂量的增加而影响增大。

（2）内分泌功能障碍：常规放射剂量照射脑垂体区域，较少引起被照射区域内的内分泌腺的变化，但有可能在延迟一段时间后再发生。当放射剂量高达10　000～20　000cGy时，才会破坏脑垂体功能，如此高的剂量，在临床上是很少使用的。但有文献报道照射脑垂体的患儿，后来发生生长激素分泌不足的情况。垂体经放射后多年，有证据表明其微循环发生变化的，也有报道嗜酸性粒细胞减少的。对这些资料，很难断定放射与内分泌功能之间的关系，因除了剂量因素外，或许还存在放疗技术不当等问题。但儿童放疗后发生内分泌功能障碍的可能性必须给予充分的重视。

（3）精神神经损害：有关精神发育迟缓问题尽管十分重要，但目前尚难有定论。成人脑部照射后脑组织可发生萎缩、坏死，偶有痴呆发生，与照射野的大小和剂量有关。全脑照射后发生上述晚期并发症的比例比局部照射后高。儿童脑部照射的后期并发症，在髓母细胞瘤脑部照射后曾有报道并不影响智力发育，由于患儿长期生存的不多，故尚需进一步研究。