儿童肿瘤放疗后的第恶性肿瘤

第四章　儿童肿瘤放疗后的第2恶性肿瘤

儿童肿瘤对放射线非常敏感。随着多模式治疗手段的不断发展，超过75%的儿童肿瘤患者可以期望有较长的生存期。由于治疗的不良反应或者肿瘤本身的原因，有60%～70%的儿童肿瘤幸存者，在成年后可能会出现至少一个影响健康的并发症，而第2恶性肿瘤是所有并发症中最严重的。关于第2恶性肿瘤目前仍有一系列的问题需要解决，包括：与原发肿瘤的关系，与放化疗的关系，有无先天易感性，原发恶性肿瘤诊断时的年龄、性别以及环境因素的关系等问题。

第2原发癌（SPC）是一种在组织学表现上与第1原发肿瘤完全不同的异常新生物。资料表明，患恶性肿瘤后的儿童患第2恶性肿瘤危险率是同龄对照组的3～6倍，因儿童时期患第1种恶性肿瘤经治疗后又患第2恶性肿瘤的发生率是3%，其中将近68%的第2恶性肿瘤出现在第1次放疗照射区域内。

一、对致癌作用的认识

（一）肿瘤病因的基础研究及发展

过去的几十年中，对致癌作用的研究进展主要集中在DNA上特定位点的突变改变，引发下游蛋白质编码的改变。两大类基因成为研究恶性转化的焦点。

第1类致癌基因是原癌基因，是编码控制正常细胞生长分化的信号因子。认识到原癌基因在恶性转化中的作用是由于它所编码的蛋白在脊椎动物细胞的生化循环中起到关键的转导作用。原癌基因大致可分为以下几类：包括通过酪氨酸特异性蛋白激酶旁路、三磷腺苷结合蛋白、细胞膜和细胞骨架相关酪氨酸特异性激酶起作用的生长因子受体；细胞外生长因子；丝—苏氨酸特异蛋白激酶和类固醇类生长因子受体。因此，原癌基因的产物可能包括作用于细胞表面的多肽激素，这些激素的受体将信号从细胞表面传导至深部的蛋白以及影响核功能的化合物。

第2类致癌基因为抑癌基因。这些基因抑制细胞生长。抑癌基因失活，失去生长抑制功能，这样会导致细胞无节制的增殖和向恶性转化，最终可能致癌。

儿童肿瘤中的抑癌基因引发了人们的极大兴趣。最初兴趣集中在RB1基因及其与视网膜母细胞瘤和骨肉瘤的关系上，而现在扩展到了一系列其他肿瘤。在G1晚期或S早期RB1蛋白（pRB）逐步发生多个位点的磷酸化。催化这种磷酸化的激酶是cyclin相关激酶，被cyclinA、cyclinD、cyclinE复合物激活，调控细胞周期。直至M晚期pRB仍保持高水平磷酸化，直到磷酸酶移除这些转化后修饰物。到G0／G1期pRB恢复去磷酸化。这种阶段性的磷酸化和去磷酸化被认为调整pRB结构，与其细胞功能有关。

在静止期细胞（G0）或G1早期，pRB与一种被称为E2F的细胞转导因子结合形成复合物。转导因子一般是与所调控的基因相邻的DNA序列结合的蛋白质，促进特定基因的表达。E2F促进一系列编码DNA合成所需S期功能的基因的活化。当E2F与pRB结合时，E2F基因介导的转导活性消失。因此，RB1在G1期功能部分被E2F抑制。

p53基因是另一个儿童肿瘤研究中引发兴趣的抑癌基因。很多肿瘤中都可以看到p53基因突变。在不同细胞中p53表现出抑制增殖，促进分化，使细胞在接触到特定DNA损伤因子时停止生长以及介导凋零的多重功能。

对于p53如何发挥其生长抑制功能的机制已有大量的研究。众多的资料表明，p53是作为转导激活因子或转导因子发挥作用的。一些序列特异DNA结合物显示p53可能还可作为转导因子与其他DNA结合蛋白相互作用。一些p53的转导目标基因已经被鉴定出来，假定这些基因可能介导与p53有关的生长抑制。

p21是实现p53功能最重要的介质之一。p53对细胞生长的抑制可能与p21表达活化有关。作为转导因子，p53引导p21生成，p21则抑制cyclin依赖激酶。作为cyclin依赖激酶抑制因子，p21防止pRB磷酸化，进而抑制增殖所需的基因表达。

凋亡是正常细胞暴露于电离辐射或DNA损伤药物后的重要生物结果。最初的研究表明，p53在电离辐射引起的凋亡中起到了重要的作用。照射后细胞分裂停在G1期需要有p53的表达。

癌变是一个复杂的、多阶段的过程。宿主受某些化学物质、物理、生物等因子的影响，并在遗传因素、免疫功能的内在因素影响下，通过激活原癌基因而致癌。

肿瘤病因的实验室研究可追溯到19世纪。1889年在大鼠体内诱发出肿瘤，从而建立了实验动物肿瘤学基础。1914年Yawagiwa和Ichikawa提出慢性机械或化学刺激可致癌，第2年用煤焦油在兔耳上成功地诱发了皮肤癌，开始了化学致癌的实验研究。1941年已提出多因素致癌的概念，包括启动剂与致癌剂。1944年Rous提出致癌包括启动与致癌过程。20世纪80年代肿瘤基础研究发展到染色体基因水平，多种肿瘤的基因被克隆成功。如：1990年wilms肿瘤的基因被克隆，神经纤维瘤1型基因被克隆。

（二）致癌作用过程

致癌作用是一个复杂的生物学过程，目前认为包括3个过程，即启动（initiation）、促进（promotion）与演变（progression）3个阶段连续进行，最后导致肿瘤形成。

1．启动　也称癌前期作用，为致癌作用的第1步，是细胞增殖过程中基因受致癌因子作用而发生突变，并能经细胞分裂而不断增殖，且能传代。作用于这一阶段的致癌物即为启动剂（initiater），一般认为基因毒性的或遗传毒性的物质是启动剂，包括病毒、化学物质、辐射及其他物理因素。

2．促进　是促进启动形成的肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。处于肿瘤启动阶段的癌前期细胞继续受到致癌剂的作用，细胞才会继续向恶化演进。作用于该阶段的物质为促癌剂（promoter）。促进作用的主要机制为促进剂作用于膜表面的受体，激活蛋白激酶C。该阶段的特点是：促进剂单独作用无效，必须在有启动剂的启动后间隔数周给予促进剂，才可能使肿瘤加速生长。其作用是可逆的，有剂量反应关系。现已发现一些促进剂，如巴豆油及儿茶酚胺类化合物、烃类化合物。

3．演变　指肿瘤在促进过程中或之后，细胞表现出不可逆的基因组，在形态上、功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如细胞生长迅速，侵袭性，转移能力，生化、免疫性能改变。演变有时会自发产生。

二、第2肿瘤的危险因素

已知的恶性肿瘤遗传易感性、射线照射以及某些特殊的化疗药可以在特定的人群中明显增加SPC的发生率。SPC的种类随着原发肿瘤的诊断、接受治疗的类型、表现的遗传易感性以及与原始治疗的时间间隔的不同而变化。

（一）原发肿瘤

在再患SPC的患儿中，最具代表性的是视网膜母细胞瘤、霍奇金病以及软组织肉瘤患儿，肿瘤发生的遗传作用和肿瘤特殊治疗之间的相互作用可以得出这一点，这在视网膜母细胞瘤和家族遗传性软组织肉瘤中已经很清楚了。患其他恶性肿瘤的患儿，比如霍奇金病患儿，原发肿瘤是不是SPC的独立危险因子，特殊化疗药物的治疗是不是对SPC有促进作用尚不清楚。

（二）个体因素

1．原发肿瘤诊断和治疗的时间　有报道称原发肿瘤诊断时的年龄越小，发生SPC的危险性越高。这种相关性最初见于与射线相关的SPC。而在与化疗明显相关的第2肿瘤中，初诊和接受治疗的年龄越大危险性越高。

2．性别　在女性儿童肿瘤患者的幸存者中，出现原发和继发的乳腺癌和甲状腺癌，女性是SPCs的高危因子。而且，有研究表明女性对已知的诱癌因素有着较明显的易感性，比如香烟。

（三）与治疗相关的危险因素

放射与肿瘤：射线能引起多种肿瘤，且与各器官的易感性有关。照射发生的年龄越小其危险性越高，且随着剂量增加和放疗后随访期的延长而增高。射线所致的SPC有较长的潜伏期，并且一般出现在射野内或射野边缘，包括乳腺癌（霍奇金病治疗后）、甲状腺癌（霍奇金病和ALL治疗后）、肺癌（霍奇金病治疗后）、脑瘤（其他脑瘤和ALL治疗后）、骨肉瘤（视网膜母细胞瘤、尤文瘤和其他软组织肉瘤），以及非黑色素性皮肤癌。

1．放射导致肿瘤的特点

1）放射可引起多种组织形态学的肿瘤，从组织形态上无法与原发性肿瘤相鉴别。在SPC发生中，射线致癌是一个比较突出的情况。

2）低LET射线（γ线及X线）与高LET射线（中子、α粒子）比较，低LET射线不易引起肿瘤。例如Wiley等用大鼠做致肝癌的动物模型，发现中子线较γ线有更高的致肝癌率。低LET射线随着剂量的逐渐衰减，其致癌作用也越来越小，当采用分次照射或用低剂量率照射治疗肿瘤时，几乎没有致第2恶性肿瘤作用，揭示了组织修复过程的存在。而高LET射线则不然，在其低剂量时，其放射生物作用反而更高。当采用剂量分割或延长治疗时间时，其致癌作用未见下降。

3）人体不同组织对辐射具有不同的敏感性。例如，甲状腺和乳腺组织经低剂量照射后，也较易引起肿瘤。而淋巴组织、肺组织和肝脏则在中等剂量时才会导致肿瘤，骨则需要在更高剂量下才会引起骨肿瘤。

4）放射剂量与放射致癌之间的关系目前尚不清楚。

5）除了放射线引起SPC以外，化疗、环境、遗传因素均可导致SPC。对于低剂量放射，剂量—反应曲线将会受这些因素影响而使原先的反应明显增大。许多化疗药物，特别是烃化物能致癌，而免疫抑制剂的应用或免疫缺陷也同样会导致新的肿瘤产生，如器官移植后应用免疫抑制剂会发生第2恶性肿瘤。

6）需要采用合理精确的方法对接受放疗后的大量患儿评估放射致癌的危险性。

7）依据所产生肿瘤的类型不同，放射致癌的潜伏期也不同，目前描述的至少有两大类型：第1类为较短的潜伏期，如通过随访原子弹爆炸后幸存者，发现白血病的发生有较短的潜伏期，其发生率在最初几年最高，时间越长发生率逐渐降至基数，说明在这一类放射致癌的过程中，肿瘤本身的生长动力学起到主要作用。第2类为一些实体肿瘤，如胃癌、膀胱癌、肺癌等，当第1原发肿瘤治疗后，第2肿瘤的发生率在10～15年以后仍无明显变化，说明其间有多种致癌因素在起作用。当一种启动因子（如辐射）作用以后，并未立即致癌，而是在促癌因子（如吸烟、饮酒、环境因素）继续作用以后才会发生癌变。由于潜伏期较长，存在其他致癌因素较多，使得放射引起肿瘤变得更加复杂化。任何研究人群中肿瘤的出现都会受到随访期持续长短的影响。

8）目前尚不清楚放射是简单地随着剂量的增加而使肿瘤的发生率绝对地增加，还是放射使肿瘤的发生率在原先潜在的肿瘤自发倾向的基础上相对地增加。

9）年龄在评估放射致癌的危险性中起着重要的作用。不管在受照射时年龄有多大，一些实体肿瘤的高发生率通常发生在相应的肿瘤具有高自发倾向的年龄段。在儿童中最常见的第2肿瘤发生在增殖较快的组织中，如骨和甲状腺。处在增殖活跃时期的组织对于任何恶变的信号表现得十分敏感，这可以解释儿童患继发性骨肿瘤的发生率较成人高的原因。儿童肿瘤幸存者易患白血病或肉瘤，而处在尚未发育阶段的组织器官发生第2肿瘤的情况极少。

10）放射更易引起某些有遗传倾向的肿瘤患儿出现第2恶性肿瘤。在人群及家族系的水平上观察到一些癌具有家族聚集性，且证实了这些家庭成员都有一种癌倾向性的遗传（如抑癌基因杂合性的丢失），如视网膜母细胞瘤、Wilms瘤、乳腺癌等，这些患儿对于放射致癌具有更高的敏感性，更易引起与放射有关的恶性肿瘤。

2．放射的致癌作用　放射线能治疗大部分肿瘤，但它又有致癌作用，可在放射野内产生恶性肿瘤。肿瘤是人类与动物接受放射线作用后远期最严重的病理变化。如电离辐射有致白血病作用；用小剂量放疗哺乳期急性乳腺炎会诱发乳腺癌；又如用放射线治疗小儿血管瘤，数年后在放射野内会产生肉瘤；用放射线治疗宫颈癌，数年后在腹壁的外照射野内产生皮肤癌和纤维肉瘤等。有关资料指出，一般治疗良性病变的放疗剂量在12～45Gy，多在放疗后2～21年内出现恶性肿瘤。曾经随访一组在1935～1954年间因患强直性脊柱炎接受X线放疗的患者，通过35年以上的随访，发现患白血病的死亡率比正常预期值高2．17倍。发病的高峰时期是在受照射后的2．5～4．9年。剂量越大，潜伏期越短，白血病的发生率越高，累计剂量＞20Gy，其相对危险率为14．4；＜5Gy为4．2。另外这组患者中原患有溃疡性结肠炎，经X线放疗后死于结肠癌的较正常预期值高28%。

牛津儿童肿瘤调查中心（OSCC）从一组调查资料中发现，用X线诊断怀孕妇女的腹部和盆腔疾病，会影响到她出生的孩子将来患肿瘤的危险率。在X线治疗头皮癣的儿童中，调查2215例，随访25年，估计脑剂量达1．4Gy时出现8例脑肿瘤（3例恶性），对照组1413例无1例脑肿瘤出现。同时这组人群中患甲状腺肿瘤及皮肤癌的危险性也高于对照组。

1945年在日本广岛和长崎发生了原子弹爆炸，在爆炸幸存者中进行调查，从爆炸相关的资料，分析有关幸存者当时离爆炸中心的距离、被建筑物遮挡而受到保护的情况，以及爆炸当时幸存者的姿势、方位（即面对或背对爆炸中心）、年龄。有一机构专门系统地估算其全身及器官的受照射量，发现白血病有较高的发病率和较短的潜伏期，爆炸后1～3年即出现白血病发病率增高，而高峰是在爆炸后的6～7年。随着照射后的长期随访，发现实体肿瘤的发病率也随之增加，如消化道肿瘤、呼吸道肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌和膀胱癌，但这些肿瘤的发病高峰与受照射后的时间没有直接关系，而与患者在该年龄段的某一肿瘤自发性增高有关，即受辐射后增加了这一年龄段该肿瘤的发病率。另外受照射时的年龄对放射因素有明显的影响作用。某些肿瘤的发病率取决于受照个体的年龄，如年龄＜5岁者受照个体患甲状腺癌较其他年龄组有更高的危险性。20岁左右女性激素发生变化，此年龄受照射后乳腺癌的危险性大于40岁以上妇女。

人体不同组织对辐射有明显的不同反应，即不同组织在不同的年龄阶段有不同的危险性。按肿瘤发病率各器官对辐射的敏感性次序为乳腺、甲状腺、骨髓和肺。但按肿瘤自发率与增加发病率的比值比较则次序为甲状腺、骨髓、肺和乳腺。

接受颈部放疗的儿童最易患甲状腺肿瘤。1950年Duffy等报道在Memorial－Sloan－Kettering癌症治疗中心接受治疗的28例甲状腺癌患儿中有10例在他们幼年时由于胸腺疾病而接受过放疗。LESG（远期反应研究组）曾报道了9170例诊断为癌以后经治疗已存活了2年以上的患儿，他们患甲状腺的危险性比对照组高出53倍，原因在于他们曾接受较高剂量，以及较长时间的放疗，其中68%的甲状腺癌出现在原来的放射野内，并且所有患儿的甲状腺均受到了至少1Gy的照射量（部分患儿是因为通过散射）。大量资料表明甲状腺肿瘤与放射线之间有肯定的关系。

辐射诱发肿瘤的机制：辐射致肿瘤有以下几种学说：①突变，即单一染色体或基因的改变；②基因表达改变；③电离辐射激活潜伏的致癌病毒。辐射致肿瘤的过程要通过启动、促进和演变3个阶段。启动是细胞恶变的第1步，辐射致癌的启动阶段可以是一次大剂量照射引起受照射细胞特殊基因位点突变或引起受照射细胞基因组的不稳定后而导致突变；另一种可能是受照细胞基因表达的改变，如辐射引起DNA修复系统错误倾向，从而导致大量细胞的突变。辐射本身也可以是促进因素，通过阻断细胞群之间的联系，影响基因表达。最近ras癌前基因的改变在辐射诱发肿瘤皮肤癌中可观察到。

3．化学致癌物与肿瘤

人类的生存环境是复杂多变的，经常会接触到各种各样的化学物质，其中会导致肿瘤发生的化学物质即为化学致癌物。已明确绝大多数致癌物存在于人们生活着的小环境中。一些主要的致癌化学物包括烟草、酒、食物的热裂解产物、致癌药物、稠环芳烃类化合物、亚硝胺及真菌等。

化学致癌过程也是一个多阶段且按顺序连续进行的联合作用过程，也包括启动、促进及演变3个阶段。另外在化学致癌过程中，还有其他联合过程，比如：①协同致癌作用（syncarcinogenesis）：指单独作用时很弱的两个致癌物，在同时或先后给予的情况下会大大增强致癌作用。②共致癌作用（co－carcinogenesis）：指致癌物在非致癌物辅助下增强致癌作用的情况。这种非致癌物称为共致癌物（co－carcinogen）。③抗癌作用（anti－carcinogenesis）是最受关注和有现实意义的抑制化学致癌作用，也称抑癌作用。目前已发现的启动剂抑制物有抗氧化剂，如丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、硒、维生素C、维生素E、卤代烃及氧化酶诱导剂等。促癌作用抑制物包括抗炎类固醇、蛋白酶抑制剂和抗氧化剂等。

在国际抗癌研究中心颁布的化学物致癌性评估专刊中，已经肯定对人类有致癌作用的第1类致癌物中有一半为药物，即致癌药物，在致癌药物中最主要的一类为抗癌化疗药物——烷化剂。从理论上讲烷化剂能够引起基因和染色体突变，既能治疗肿瘤，又能引起癌症。确实在临床使用这类化疗药物治疗一种癌症后，患儿又会因该药而导致第2种肿瘤，最常见的就是治疗白血病后高发膀胱癌和骨肿瘤。有致癌作用的抗癌药物分3类。

第1类：即肯定致癌物，包括硫唑嘌呤、白消安、环磷酰胺、曲奥舒凡（苏消安）、噻替哌、免疫抑制剂环胞霉素等。

第2类：即可能致癌药物，包括多柔比星、氮芥、顺铂盐酸和丙卡巴肼、氯霉素等。

第3类：即或许致癌的药物，有36种，现已大多被弃用。大量研究报道，烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病。Curtis调查了美国1973～1980年间诊断44万例癌症患者，其中单用化疗者发现了47例继发性白血病，显著高于预期数，其中以急非淋为最多有34例。2861例多发性骨髓瘤，经化疗后0．6%～7．9%发生白血病，发病间隔为2．5～6年。

三、引起第2恶性肿瘤的一些特殊例子

1．放射相关的骨肿瘤和软组织肉瘤与放射剂量存在明显的正相关关系　激发的骨肿瘤总是出现在放射野内，经过10年左右的潜伏期，不管是骨肿瘤还是软组织肉瘤对于治疗都不敏感。

霍奇金病接受放疗后出现乳腺癌的病例越来越多。一般经过15～20年的潜伏期，也可能更短，而且初次诊断时的年龄越小危险性越高，30岁以后接受放疗的患者危险性逐渐降低。此外，其危险性随着剂量的增高而增加，继发肿瘤出现在射野内或边缘地带。

颈部接受放疗的患者存在患甲状腺癌更高的危险性，年龄小和女性是高危因素。甲状腺癌也见于接受脊髓照射的ALL患者。

脑瘤常见于接受头颅照射的患者，如ALL的全颅预防照射，组织学不同的原发脑瘤的放疗。接受放疗时年龄＜6岁的患儿有很高的危险性。

2．家族遗传因素　在家庭成员中发生率较高的肿瘤，与所观察的第2肿瘤相同，如乳房、骨、关节以及软组织等，提示发生第2肿瘤的高危因素与家族遗传易感性有关。在接受放疗的遗传性视网膜母细胞瘤患儿，发生第2肿瘤的高危因素也与基因遗传易感性密切相关，这种危险性随着放疗剂量的增加而增加。这些研究结果提示抑癌基因的胚胎变异可能与治疗后SPC危险性增加有关。

有证据表明一种药物代谢酶TPMT的基因型多态性可能与第2肿瘤发生有关，包括脑瘤以及急性白血病。TMPT催化腺嘌呤的甲基化，包括6－巯基嘌呤和6－硫鸟嘌呤。TPMT活性反映了基因的多态性，大约有1／300的人存在常染色体隐性遗传的TPMT缺陷。另外一些研究证明，与抗肿瘤药物代谢活性或降解有关的酶的基因多态性NAD（P）H、GSTM1－T1－P1以及CYP3A4在治疗相关的白血病和脊髓发育不良中有一定作用。有证据表明NQO1多态性可能与治疗相关的脊髓发育不良有关。CYP3A4－W基因型的人发生治疗相关白血病的危险性增加，这可能与生成较多损伤DNA的反应介质有关。最近Allan报道的数据表明GST－P1105密码子可增加治疗相关白血病的危险性。

3．环境及生活因素　环境暴露和生活因素如烟草、酒精、饮食、激素以及与第2肿瘤的关系通常可以在成人肿瘤幸存者中得到研究。吸烟与霍奇金淋巴瘤患者中继发肺癌有关，并与放疗剂量成正比，提示两者呈相加作用。而且，随着放疗剂量增加，那些确诊为霍奇金淋巴瘤后仍继续吸烟的患者发生肺癌的危险性远高于戒烟者。饮酒是一些SPC如口腔癌、食管癌及胃癌等的危险因素之一。在一些解剖位置，如结肠、乳房、子宫、卵巢、前列腺等，其营养因素及激素在肿瘤发生中发挥作用。很多研究中心都阐述了营养和激素相关肿瘤双向关系的假说。但是这些研究一般都缺乏特异性的暴露背景，而且由于无法确切评估一些公认的普遍危险因素，加上潜在混杂因素所起的作用，这些假说所提供的证据往往是间接的。由于环境因素以及生活因素往往主要与成人肿瘤幸存者有关，因此必须随访大量的儿童肿瘤幸存者，直至他们达到易发生这些肿瘤的年龄为止。

四、儿童肿瘤患者中常见的第2恶性肿瘤

下面的章节重点讨论一些与SPC高危有关的原发肿瘤（视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤等）。还将讨论一些经过大样本、高度选择以及长期随访后发生SPC的原发肿瘤（急性毛细胞白血病、Wilms瘤等）。

大量资料表明，在儿童肿瘤患者的存活者中出现较高的第2恶性肿瘤发生率。肿瘤治疗后期反应研究小组（LESG）收集了大量资料，在353名儿童肿瘤患者中发现308名患儿出现第2肿瘤，其中原先所患的第1恶性肿瘤中以视网膜母细胞瘤（RB）为最多（16%），其次是霍奇金淋巴瘤（HD）（12%），第三是Wilms瘤（11%），几乎2／3的第2肿瘤与放疗有关。

牛津大学的儿童癌症研究中心在10000例儿童肿瘤患者中调查第2恶性肿瘤的发生率（除外RB，因为RB患者患第2肿瘤的危险性是正常预期值的4．5倍）。他们发现，单纯手术治疗后第2肿瘤发生率为3．9%，单纯放疗后第2肿瘤的发生率为5．6%，经过放疗和化疗两种方法治疗后，第2肿瘤的发生率则高达9．3%，放疗后75%的第2肿瘤出现在放射野内，或放射野边界部位。第2肿瘤最常发生在骨、甲状腺、软组织、消化系统、中枢神经系统和造血系统（以白血病为主），并且白血病在第2恶性肿瘤的发生率中有逐渐上升的趋势。

下面以白血病、甲状腺癌、骨癌等第2恶性肿瘤为例，介绍其发生情况。

（一）白血病

电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小及放射部位有关。一次较大剂量（1～9Gy）或多次小剂量照射均有致白血病作用。全身或放射野较大的照射，特别是骨髓受到照射，每次在3～4Gy，可导致骨髓抑制及免疫抑制，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和重组。放射可诱发急性非淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病，但未见慢性淋巴细胞性白血病。放射致白血病发病前常有一段骨髓抑制期，常为2～16年。日本广岛和长崎遭原子弹袭击后幸存者中发生白血病数比未受辐射者高数10倍，受严重辐射地区的白血病发病率则分别较未辐射地区高30和17倍。到1978年为止共发现135例急性白血病和53例慢性粒细胞性白血病。并发现其发病数和受照射剂量有关。放疗也可致白血病，强直性脊柱炎患者放疗后白血病发生率较一般人群高十几倍，并且和剂量有关，当累积剂量＞20Gy时，相对危险度为14．4；＜5Gy时，相对危险度为4．2。

近年来，随着细胞毒性化疗药物的不断使用，白血病作为第2肿瘤已越来越多地出现。烷化剂致继发性白血病已被肯定。Curtis调查了美国1973～1980年间确诊为癌症的44万例患者中，单用化疗就出现了47例继发性白血病，显著高于预期值，其中急性非淋巴细胞性白血病34例。多数继发性白血病是发生在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后。Curtis收集了2861例多发性骨髓瘤，经化疗后0．6%～7．9%发生白血病，发病间隔时间为2．5～6年。化疗引起的继发性白血病有以下特点：①发病前常有一个全血细胞减少期；②是化疗的远期并发症；③常有染色体畸变；④以急性非淋巴细胞性白血病为主。

（二）甲状腺癌

霍奇金病、ALL、脑瘤以及骨髓移植前全身照射的患者再次患甲状腺癌的危险性较高。

放射线能导致甲状腺癌的发生，特别是在儿童患者中。1925～1955年间很多美国儿童因头颈部良性疾病曾接受放疗，经过长期观察发现经X线照射的6603例儿童患甲状腺癌36例、甲状腺瘤60例；而对照组12435例仅发现8例甲状腺瘤。1961年Winship和Rosvoll报道在甲状腺癌患儿中，38%的患儿在他们幼年时因胸腺肿大、扁桃体增生、痣、湿疹和颈部结节样腺炎而受过放疗。同时发现照射剂量的大小与患良性抑或恶性甲状腺肿瘤之间有一定的关系。资料表明，儿童接触放射线比成人更易引起甲状腺肿瘤。有人报道甲状腺癌发生于用131I治疗毒性甲状腺后。总之，长期暴露在放射线下是导致甲状腺肿瘤的一个重要因素。

（三）肉瘤与骨肉瘤

目前已肯定放射线会引发肉瘤（RIS）。据观察诱发组织肉瘤变的放射剂量为19～22Gy。＜11Gy者未诱发组织肉瘤。放射线诱发RIS有以下4个标准：

（1）肉瘤必须发生在第1个肿瘤的放疗野内。

（2）第2肿瘤必须同第1个肿瘤在病理形态学方面完全不同。

（3）第1个肿瘤经放疗痊愈后，必须要有较长的潜伏期，即相隔至少4年以上再出现第2肿瘤。

（4）如果该RIS为骨肉瘤，那么在放疗前这部分骨组织必须是正常的。

最常见的RIS是骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和软骨肉瘤，虽然准确的剂量—反应关系还未被测出。但是，烷化剂作为放疗的辅助化疗药物，对于各种肉瘤的发生起着推动作用。由于RIS被诊断时常常已属较晚期及高度恶性，且所出现的部位往往很难通过手术根治，并且对于化疗一般都不敏感，因此它们的治疗与预后非常不理想，仅1%～2%可被治愈，RIS的平均存活期一般为1～2年。

放射线能引起骨肉瘤，已被许多学者确认。根据美国纽约纪念医院肿瘤中心50年内收治的肉瘤病例中有27例骨肉瘤及27例软组织肉瘤是由于以往放疗诱发的，其潜伏期为12～16年。有资料表明骨肉瘤的发生与放射剂量之间有剂量—反应关系：照射10～30Gy后，有6%的患者出现骨肉瘤；照射40～60Gy后，有21%的患者出现骨肉瘤；照射＞60Gy时，有38%的患者出现骨肉瘤。同时发现，83%的骨肉瘤出现在放疗野内，9．1%出现在放射野边界外5cm之内，7．3%出现在距放射野边界5cm以上。资料表明，第1肿瘤治疗后患者存活时间越长，出现第2肿瘤的可能性越大；放疗时年龄越小，越容易诱发第2肿瘤。第1原发肿瘤的类型不同，所出现第2肿瘤的类型以及第2肿瘤的发生率也不同。

五、原发肿瘤发生第2恶性肿瘤的情况

（一）视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤（RB）是从视网膜核层原始干细胞起源的胚胎性恶性肿瘤，具有先天性和遗传性倾向，发病率在眼部肿瘤中占据首位，患者以婴幼儿为多，1～7岁儿童占85%，双眼患者占25%～30%。RB是一种单基因遗传性肿瘤，具有家族聚集性，这些家庭成员都有一种癌倾向性的遗传，若双亲均患此瘤，其后代患此瘤的危险性是50%。由于染色体突变导致抑癌基因的丢失，其子女被遗传了这种突变的基因（RB基因）。遗传了这种基因的儿童在其婴儿时就易患双侧性、多灶性视网膜母细胞瘤，并且以后其他恶性肿瘤（如骨肉瘤、软组织肉瘤）的发生率也较其他人高。RB基因是第1个被克隆的与遗传性肿瘤有关的基因，也是第1个被克隆的抑癌基因，它不仅同视网膜母细胞瘤有关，而且与乳腺癌、骨肉瘤、小细胞肺癌等也有一定的关系。

资料发现，在所有患第2恶性肿瘤的儿童中，有16%的患儿所患的第1恶性肿瘤是视网膜母细胞瘤。

目前在治疗视网膜母细胞瘤的方法中，放疗起着非常重要的作用，使得早期患儿既达到治愈肿瘤又保存部分有用视力，这一点对于双眼患儿尤为重要。随着存活时间的延长，第2恶性肿瘤的发生率也随之增多。据美国哥伦比亚大学报道，遗传性视网膜母细胞瘤患儿经放疗后10、20、30年SPC的发生率分别为20%、50%、90%。而那些未接受过放疗或SPC出现在照射野外的，SPC的发生率分别为10%、30%、68%。美国多家医院及医疗研究机构调查了1730例视网膜母细胞瘤患儿发现，因第2肿瘤而导致死亡的相对危险（RR）在双侧RB病例中较高，RR为60；而单侧RB病例RR为3．8。对RB患儿长期随访，发现因患第2恶性肿瘤而死亡的患儿中，双侧RB病变者占26%，而单侧RB病变者占1．5%，两者之间差别非常大。在双侧RB患者中，接受过放疗的，30%因第2恶性肿瘤而死亡，而未接受过放疗的，只有6%因第2肿瘤而死亡。在视网膜母细胞瘤患儿中，SPC主要为骨肿瘤、软组织肉瘤、脑肿瘤、恶性黑色素瘤、恶性脑膜瘤。证据表明，在遗传性视网膜母细胞瘤患儿中，由于倾向性以及易患恶性肿瘤的先天性因素，使放射引起的第2恶性肿瘤的危险性大大增加。遗传性视网膜母细胞瘤患儿发生多发原发性肿瘤的危险性极大，特别是骨肉瘤和软组织肉瘤（相对危险度分别为30%、95%）。另一方面，非遗传性视网膜母细胞瘤患儿则没有更高的第2肿瘤危险性。遗传性视网膜母细胞瘤患儿诊断后50年，第2肿瘤累计发病率为51%（±6．2%），而非遗传性视网膜母细胞瘤患者则为5%（±3%）。遗传性视网膜母细胞瘤患儿多发原发肿瘤的高危险性，主要是由于视网膜母细胞瘤抑制基因RB1的胚胎变异引起的。就第2肿瘤软组织肉瘤而言，相对危险度在所有放疗剂量范围均逐步增加，在10～29．9Gy和30～59．9Gy区间内具有统计学差异。在已经发生放疗相关第2肿瘤的遗传性视网膜母细胞瘤患儿中还发现了第3肿瘤以及其他非眼部肿瘤（软组织肉瘤、骨肿瘤以及皮肤肿瘤），据报道其5、10年发病率为11%、22%，而双侧视网膜母细胞瘤患者确诊后40年的SPC累计死亡率为26%。另有报道视网膜母细胞瘤放疗将进一步增加第2肿瘤的死亡率。这些研究表明基因易感性对于视网膜母细胞瘤患儿的第2肿瘤发生有潜在的影响，而放疗会促进这种影响。另外，视网膜母细胞瘤患儿有更高的发生第2乃至第3肿瘤的危险性。

（二）肾母细胞瘤

1969～1991年间，5278例患儿加入国际肾母细胞瘤（Wilms瘤）的研究中，至1993年得到39461人的随访结果。观察到其中43例出现第2肿瘤，远远超出预计的5．1例。腹部放疗作为Wilms瘤的原始治疗有着很高的危险性。Doxorubicin加强了这种效应。复发后的治疗也增加了第2肿瘤的发生率。43例出现第2肿瘤的患儿中有7例患急性白血病，他们都接受过化疗，包括Doxorubicin和Etoposide，这些都证实限制性的使用化疗和放疗的重要性。

Wilms瘤是小儿最常见的腹部恶性肿瘤。1899年德国医师Wilms首先报道此病。此肿瘤主要发生在2～4岁的儿童，左右双侧发病数相近，4%～8%是双侧性，偶可发生在肾外，常因腹部肿块而就诊。肾母细胞瘤部分病例伴有染色体异常，常有11号染色体短臂中间缺失性畸变（11p13），提示致畸与致癌有共同的致病基础。

Wilms瘤常与某些先天畸形并发，如先天性虹膜缺如、先天性单侧肢体肥大、泌尿生殖畸形，据报道占13%～26%。该病具有家族遗传倾向，与遗传有关的WTI基因已被成功克隆。

随着放化疗的应用，Wilms瘤患儿的长期存活率不断提高。但同时第2肿瘤的出现也随之增高。Hawking等报道，Wilms瘤治疗后20年SPC的发生率为3%～6%，而治疗后30年以上的SPC发生率为18%。SPC主要在放射野内发生。LESG报道，Wilms瘤患儿发生SPC的相对率（RR）是20，这些SPC主要为甲状腺癌、骨癌、软组织肉瘤、胃肠道肿瘤、中枢神经系统肿瘤、白血病。对于那些伴有先天畸形的Wilms瘤患儿或患有双侧肾母细胞瘤的患儿，其患SPC的危险性更高。

（三）急性淋巴细胞性白血病

在急性淋巴细胞性白血病（ALL）患儿幸存者中，自诊断起15年的随访期内出现第2恶性肿瘤的保守估计是2．5%～5%，在ALL治疗后出现的第2肿瘤中，较常见的是全颅照射后出现的原发脑肿瘤、急性髓细胞性白血病、甲状腺癌。患儿在6岁以前接受中枢神经系统照射出现第2原发脑肿瘤危险性较高。观察1979～1995年间诊断ALL的5006个患儿，SPC的发生率是正常人群的14倍，其中脑瘤是19倍。接受头颅放射的SPC发生率是3．5%，而正常人群中仅为1．2%。

白血病是一种常见的恶性肿瘤，以儿童发病居多。有许多因素被认为与白血病的发病有关，包括病毒、遗传因素、放射、化学毒物或药物等因素。某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系，染色体的断裂和易位可使癌基因被激活，使细胞发生突变，引起白血病。白血病患者中有白血病家族史者占8．1%，而对照组仅0．5%。近亲结婚人群ALL发病率比期望值高30倍，国内曾报道22例家族性白血病，主要为父母与子女或兄妹之间。

某些染色体有畸变和断裂的遗传性疾病常伴较高的白血病发病率，如Down综合征、先天性血管扩张综合征（Bloom综合征）和Fanconi贫血等。儿童中枢神经系统肿瘤与造血系统恶性肿瘤之间的关系已被报道。例如，在患室管膜母细胞瘤或其他中枢神经系统肿瘤患者的兄弟姐妹中，患造血系统恶性肿瘤的危险率明显增高，说明某些染色体异常及遗传因素与白血病的发病有某种联系。

白血病的治疗是以化疗为主，对中枢神经系统白血病还需加头颅放疗，随着小儿白血病疗效的不断提高，长期存活率明显增加，使第2肿瘤的发病率也随之增加。目前有资料提示，在初诊急性白血病及淋巴瘤病例中，中枢神经系统的SPC是最高的，其次为甲状腺、胰腺和肝。急性淋巴细胞性白血病诊断后的5、10、15年发生第2肿瘤的危险率分别为0．3%、1．5%和2．5%。据儿童疾病研究小组报道，所有中枢神经系统的SPC均出现在曾接受过脑部放疗的患儿中。另外，将近一半的非中枢神经系统的SPC出现在原先放疗的放射野内。ALL诊断后出现中枢神经恶性肿瘤的中位时间是6年，与之相比，因头癣、中枢神经系统肿瘤和血管痣而接受放疗的患者出现脑部SPC的中位时间在10年以上。当然，急性淋巴细胞性白血病患者又出现第2恶性肿瘤。除了放疗或化疗外，还与其他因素，如遗传因素、病毒等有关。与现在的白血病治疗原则相比，过去的治疗过程中较多地使用脑部放疗，长期随访这些患者，也是第2恶性肿瘤出现率明显增高的一个重要因素。

（四）霍奇金病

有大规模选择人群的研究揭示，霍奇金病患儿发生SPC的危险性是正常人群的7～18倍。Metayer报道，从1935～1994年，在16个北美和欧洲肿瘤中心有记载的5925例21岁以下的霍奇金病患者中，共发生157例实体肿瘤（RR＝7．0，95%CI5．9～8．2），急性白血病26例（RR＝27．4，95%CI17．9～40．2）。实体肿瘤的危险性在生存＞20年的患者中仍升高（RR＝6．6）并一直延续至25年（RR＝4．6）。肿瘤发病率的暂时升高是因为甲状腺、乳房、骨关节以及胃、食管由于放疗的延迟效应而延续。

对北欧1641例＜20岁患者的研究表明其SPC危险度为正常人群的7．7倍。发生第2肿瘤的总累计危险度为10年1．9%、20年6．9%、30年18%。

霍奇金病是一种特殊类型的恶性淋巴瘤，EB病毒感染、免疫缺陷及遗传因素均与其发生有关。治疗以化疗为主，辅以放疗。在HD幸存者中，SPC发生率明显增高。Stanford报道了1507例HD患者经治疗后平均15年内出现第2恶性肿瘤的发生率是17．6%，比正常对照组期望值高5倍。美国LESG统计在1955～1976年间接受治疗的HD患者中SPC的发生率是19%。相对危险性（RR）提高了10倍。在这些SPC中大多数是实体肿瘤，包括肺癌、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、黑色素瘤、骨肿瘤、软组织肉瘤和乳房癌、甲状腺肿瘤。Hancock等报道了1677例霍奇金病患者，他们患甲状腺癌的概率比对照组增高了15．6倍，主要发生在治疗后的9～18年。这些SPC的发生随着时间的推移而增多。那些甲状腺肿瘤、胃癌、骨肿瘤和软组织肉瘤一般出现在放射野内，说明与放射有一定的关系。而SPC中的非实体肿瘤，如白血病，特别是急非淋巴细胞性白血病在随访的7～10年中，发现在那些仅仅接受放疗的患者中出现率接近0%；而在仅仅接受化疗的患者中出现率为6%左右，与前者比较相对危险性（RR）是9。对于那些初治患者或复发后再治疗的患者，经放疗和化疗联合治疗后，白血病的发生率并不比单独使用化疗增多。研究还发现，放疗时放射野的大小（累及野或扩大野、次淋巴结或全淋巴结照射）对白血病或实体肿瘤发生的危险性改变并不大，而化疗对第2肿瘤的产生却是一个非常重要的因素。文献中收集到22986例霍奇金病患者，经化疗后0．7%～2．4%的患者发生白血病间隔时间为2～8年。在那些产生第2肿瘤的患者中烷化剂和（或）盐酸丙卡巴肼是最常见的被用来治疗肿瘤的化疗药物，所使用烷化剂的数量、剂量与白血病发生率之间存在着剂量—反应关系。已获完全缓解后的患者再用烷化剂维持治疗显示出更高的第2肿瘤（白血病）的发生率。如用包含氮芥的MOPP方案或MVPP方案治疗霍奇金病患者，其出现ANLL的概率，比用不含氮芥的ABVD方案治疗HD要高得多，而出现在Hodgkin病治疗以后的ANLL往往是致命的。

化疗引起的继发性白血病有下列特点：①发病前常有一个全血细胞减少期；②是化疗的远期并发症；③常有染色体畸变；④以急性非淋巴细胞性白血病为主。

现在关于儿童霍奇金病治疗后发生第2肿瘤的报道不多，LESG调查了979例＜16岁在1955～1979年间经过治疗的HD患者，发现治疗后10年第2恶性肿瘤的发生率为5%，治疗后20年为20%，白血病的出现率同实体肿瘤的出现率几乎接近。大多数实体肿瘤发生在原放射治疗的区域内，主要为甲状腺癌、基底细胞癌和骨肉瘤。有这样一份资料，在美国St．Jude国立儿童医院中因霍奇金病而接受颈部放射治疗的153例患儿中，随访发现有5例患甲状腺肿瘤。在美国波士顿的儿童医院、Dana－Farber癌症协会中接受过放疗的191例16岁以下患儿，通过随访发现，其中有15例患儿在照射野内或照射野边界出现第2恶性肿瘤，分别为胃癌3例、乳腺癌4例、甲状腺癌1例、舌癌1例、皮肤癌3例、肉瘤1例、扁桃腺癌1例、肺间皮瘤1例，另外分别有1例白血病和1例非霍奇金淋巴瘤。白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他实体肿瘤发生的中位时间分别是4．5、5和12年。

（五）乳腺癌

患霍奇金病的女性患者接受“斗篷野”照射后有较高的患乳腺癌危险性，从一些登记的资料可以看出，接受放疗后10年以上的患者再次患乳腺癌的概率是正常人群的4倍，在青春期接受治疗的女孩甚至高达55～75倍。随访一群女性霍奇金病患者，他们均在16岁之前接受了治疗，发现在诊断后30年内发生乳腺癌的概率是28%，诊断时的平均年龄为14岁，发现乳腺癌的平均年龄为32岁。平均潜伏期为18年（4～28年），29例患者中有27例出现在射野内。29例乳腺癌患者中有10例出现对侧乳房的肿瘤。在接受放疗后的女性中40岁时预计的乳腺癌发生率为25%左右。

儿童肿瘤幸存者研究组评估了13581例儿童肿瘤的5年存活者的患乳腺癌的风险。乳腺癌是最常见的第2肿瘤，该组发病危险性比正常人群高16．2倍。绝大多数第2肿瘤乳腺癌为霍奇金病患儿。乳腺癌的平均进展时间为15．7年。乳腺癌出现的危险性随着随访期的延长而增高（5～9年随访期RR＝10．1；20～30年随访期RR＝10．1）。

（任艳萍　谭惠玉　王国民　宋美芳　戈伟强）