核医学检查在肿瘤诊断和治疗中的应用前景

第十章　核医学检查在肿瘤诊断和治疗中的应用前景

核医学显像不仅因为其确定肿瘤的范围及对肿瘤的分期，而且因其对治疗计划和患者随访的作用，在放射肿瘤学方面正变得愈加重要。单光子和正电子显像能提供肿瘤组织在分子水平代谢的有关三维信息。肿瘤组织的代谢改变先于形态学改变，使用功能显像技术常常能在形态学显像检出之前明确鉴别肿瘤组织。核医学的功能断层图像与X线、CT或MRI解剖图像融合，获得精确的解剖定位和功能、代谢显像图，这些多源信息的综合应用有助于优化肿瘤治疗计划。

一、核医学显像基础

1．显像仪器

（1）单光子发射计算机断层仪（single photon emission computed tomography，SPECT）：利用注入人体内的单光子放射性核素发出的γ线在计算机辅助下重建影像，构成断层影像。SPECT主要由探头、机架、断层床、计算机和光学照相系统组成。探头系统为一旋转型γ照相机，探头围绕轴心旋转360°或180°采集一系列平面投影像，利用滤波反投影法或迭代法，可以从投影图像中重建横断面影像。由横断面影像的三维信息再经影像重新组合可得到矢状、冠状断层和任意斜位方向的断层影像。近年来，利用一台带符合线路的双探头或三探头SPECT可实现正电子发射断层显像，即这种仪器既可进行常规的γ照相和SPECT显像，也可进行部分PET显像。符合探测系统图像的重建方法和常规的单光子发射计算机图像重建不同，经常采用迭代重建方法。虽然迭代图像重建方法不能明显提高空间分辨率，但是能减少假阳性、提高图像对比度，对于改善图像质量具有重要的临床价值。目前应用最多的方法是预分组最大期望值图像重建（OSEM）法。由于成像时间和灵敏度的限制，符合探测成像仅适用于18F－FDG的高能正电子成像，对于其他超短半衰期的正电子放射性核素，如11C、¹⁵O和13N等成像有一定的困难。

（2）正电子发射断层仪（positron emission tomography，PET）：PET由探头、断层床、计算机及其他辅助部分组成。探头部分的核心是晶体，晶体后面是光电倍增管。应用最多、最成熟、性能价格比最好的仍是锗酸铋（BGO）晶体。目前引人注目的新晶体有硅酸镥（LSO）、硅酸钆（GSO）及硅酸钇（YSO）。这些晶体可能优于NaI和BGO。LSO和YSO发光时间短，可用于PET的快速动态成像。单个晶体和后面的光电倍增管构成分离的探测元件，是PET湮没辐射光子符合探测的基本单元。许多分离探测器排列在360°圆周上构成环形探头。PET的分层、纵向视野及许多其他性能取决于环的多少。第1代PET为单环，第2代为双环或多环，第3代为环形模块结构，第4代为多环模块、3D结构。基于正电子独特的衰变过程，用PET来探测，能得到比SPECT分辨率高得多的影像。PET显像与SPECT显像相比，它使用的11C、¹³N、¹⁵O等核素是生命的组成物质，所以其标记物具有天然的生理特性，其代谢和与受体的结合率与天然物相同，更能反映脏器的功能和细胞受体活性。同时，由于可选用的正电子放射性药物各有不同的化学和生物学特性，所以用PET来显示体内各种生物过程具有巨大的潜力，而这是用单光子发射体无法做到的。

（3）PET／CT：是指将采用正电子放射性药物成像的PET功能和利用X线成像的CT有机结合在一起，使用同一检查床和同一图像处理工作站进行全身检查的一体化设备。PET／CT和单纯的PET具有本质区别。前者在同台设备上采用X线CT图像对PET图像进行衰减校正，同传统的放射性核素相比，提高了衰减校正效率和图像分辨率。在同台设备上CT图像和PET图像融合后能够对病变进行确切的定位和鉴别诊断，便于放疗计划和手术治疗。单纯的PET在设计时将其重点放在诊断方面，而PET／CT在设计中充分考虑放疗模拟计划系统的应用。因为PET发现病灶的范围更为接近实际情况，所以利用同机CT和PET融合图像进行放疗计划的确定和手术治疗的定位具有不可估量的前景。过去的做法是用螺旋CT对肿瘤定位。但是CT常常无法准确鉴别肿瘤残留、肿瘤复发和放疗后的坏死瘢痕，这给适形和调强放疗计划的制订带来了困难。使用PET／CT在获得功能影像的同时取得解剖影像，利用前者鉴别肿瘤残留、复发和坏死，利用后者精确定位，使这项新技术的疗效得到最大的发挥。

2．放射性药物　含有放射性核素的能用于人体疾病诊断和治疗的化合物称为放射性药物（radioactive drugs）。放射性药物由放射性核素与配体两部分组成。核医学就是利用放射性核素的物理性质来达到显像诊断或治疗的目的，而配体的任务是将放射性核素引致靶器官，也就是需要诊断或治疗的部位。用于显像的放射性药物又叫显像剂。也有一些简单的放射性药物，核素本身就起到了配体的作用，决定其生物分布。

（1）发射单光子的核素标记的放射性药物：因肿瘤高度摄取此类放射性药物和（或）摄取后排泄延缓，形成放射性异常浓聚（“热”区）而获得阳性显像作出定性诊断。这种显像除了具有功能解剖学的特点外，还能提供组织器官或肿瘤组织本身的功能变化资料。目前常用的显像剂有67Ga、201Tl、99mTc－MIBI、99mTc－MDP、99mTc（V）－DMSA、^99mTc－PPM、¹²³I－IMT，以及发射单光子的核素标记的受体和放射免疫肿瘤显像剂。应用这些显像剂的显像检查均可在SPECT上完成，但目前此检查结果直接用于IMRT的还较少。

（2）¹⁸氟－2－脱氧葡萄糖（¹⁸fluoro－2－deoxyglucose，18F－FDG）：FDG是在脱氧葡萄糖（DG）分子上加氟生成，FDG和DG都是葡萄糖的衍生物，与葡萄糖的生物学行为相似。FDG进入细胞后，与葡萄糖代谢成为葡萄糖－6－磷酸一样，代谢成为FDG－6－磷酸。但与葡萄糖－6－磷酸不同的是FDG－6－磷酸不再进一步代谢，而就此停留在细胞内（图10－1）。当其在细胞内达到平衡浓度，此时细胞内FDG－6－磷酸反映了该细胞的葡萄糖利用率。

18F－FDG是PET研究中应用最广泛的放射性药物，它用于测定肿瘤、心肌和大脑的葡萄糖代谢。¹⁸F－FDG PET显像已广泛用于肿瘤的诊断，但必须指出的是18F－FDG在临床应用中还存在以下几个问题：①在脑组织和盆腔内，¹⁸F－FDG不能有效区分肿瘤病灶和正常组织。②18F－FDG一般不能检出体积较小的肿瘤病灶。③18F－FDG有时不能区分肿瘤与慢性炎症病灶。④由于在炎症灶有较强的浓集和在肿瘤组织以外有非特异性聚集，所以在恶性肿瘤诊断上存在假阳性和非特异性的问题。

图10－1　18F－FDG进入细胞后成为18F－FDG－6－P而停留于细胞内

（3）¹¹C－胆碱（¹¹C－Choline）：胆碱可通过特异性转运载体进入肿瘤细胞，入胞后的代谢途经为：胆碱→磷酸胆碱→胞嘧啶二磷酸胆碱→磷脂酰胆碱，作为终末代谢产物的磷脂酰胆碱最终整合到细胞膜上。文献报道11C－Choline与18F－FDG比较具有如下特性：①在肿瘤部位的浓集11C－Choline与18F－FDG直线相关，但11C－Choline稍高于18F－FDG；②部分肿瘤（如滑膜肉瘤）不浓集18F－FDG，但浓集11C－Choline；③11C－Choline静脉注射后5min即可开始显像，患者不需等待，显像时无需排尿，骨盆部位不受膀胱放射性的干扰；④对恶性肿瘤诊断的正确率稍高于18F－FDG。

（4）¹¹C－乙酸盐（¹¹C－Acetate）：是早期用于心肌细胞代谢显像的放射性药物，目前已有很多学者采用11C－Acetate研究腹部肿瘤显像。

（5）¹¹C－蛋氨酸（¹¹C－Methionine，MET）：¹¹C标记的L－蛋氨酸能够反映组织细胞对蛋白质的摄取和代谢过程，目前主要用于肿瘤显像。

由于11C物理半衰期短（20min），从药物标记到注射入体内的时间需相当快，而且作全身断层检查要在短时间内完成，这方面还存在一定的技术问题，所以11C标记药物的广泛应用受到制约。

二、临床应用

肿瘤致死剂量与正常组织耐受量之间的差别一般不是太大，因此，理想的放疗技术应按照肿瘤形状给靶区很高的致死剂量，而靶区周围的正常组织没受到照射。所谓三维适形调强放疗包括两项要求：高剂量区分布的形状在三维空间方向上与病变（靶区）的形状要一致；照射野（靶区）内各点的剂量可按要求的方式进行调整，使靶区的剂量分布符合预定的要求。满足第1个要求称为三维适形放疗（3dimensional conformal radiation therapy，3D－CRT），同时满足两个要求称为适形（或广义）调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）。3D－CRT改善了治疗计划的物理适形和剂量实施，IMRT进一步调整了照射剂量的分布。核医学显像和功能磁共振显像（fMRI）可提供肿瘤及其病灶周围生理和功能的信息，通过这些信息可确定肿瘤组织及非肿瘤病变组织的界限，以及肿瘤病灶内瘤细胞分布的情况。与常规的主要提供解剖信息的放射显像相比，生物学显像（如PET、fMRI等）揭示了代谢功能、生理及基因型和表现型的数据，代表了肿瘤生物学特性。由于病灶内肿瘤细胞分布的不均匀性以及细胞分化的区别而产生对射线的敏感性的差异，故能够达到生物适形的放疗计划应运而生。这些进展明显增加了放疗成功的机会。在放疗的靶区中，除了原有的肿瘤体积（GTV）、临床靶体积（CTV）和计划靶体积（PTV）的概念外，人们又提出了生物靶体积（biological target volume，BTV）的概念，并且假定病灶周围的BTV可从生物学显像中获得，并使用它改善靶区的勾画和剂量实施。

核医学显像可确定肿瘤范围和对肿瘤患者进行分期，有助于制订适形放疗计划和实施照射剂量。SPECT核素显像主要有123I－α－甲基酪氨酸（¹²³I－alpha－methyl－tyrosine，123I－MT），可用于脑胶质瘤的适形调强放疗。然而肿瘤细胞代谢的变化常早于解剖形态的变化，因此，PET核素显像在肿瘤的早期和定性诊断上有一定的优势，它在肿瘤适形调强放疗中已广泛应用。用于PET显像的核素是组成人体生命物质的基本元素，所以标记人体的生理物质如糖、氨基酸、嘧啶等，可在不影响内环境平衡的条件下进入人体后参与靶细胞的代谢。肿瘤细胞与正常细胞在代谢速度上有很大差别，通过PET显像示踪来研究细胞分子代谢变化，鉴别良性和恶性肿瘤。目前，PET肿瘤显像应用最广的放射性药物仍为18　FFDG。恶性肿瘤细胞的DNA合成、氨基酸利用和葡萄糖代谢均明显高于正常细胞，这些变化是PET显像的生物化学基础。PET利用这些变化，采用正电子核素标记的葡萄糖衍生物、氨基酸和核酸等，在活体上检查肿瘤。PET图像体现出正常组织和肿瘤组织对放射性药物的代谢或摄取的差异。因为肿瘤组织和正常组织间的代谢差异很大，PET对病灶的显示具有高的灵敏度和特异性。适形调强放疗是根据肿瘤三维形状采用多照射野对肿瘤靶区进行照射，尽可能提高靶区的受照剂量，同时将对正常组织的损伤降至最小，这一技术关键是对肿瘤病灶的准确定位。过去的做法是用CT对肿瘤定位，但是CT检查并不总能正确地显示肿瘤。首先，在进行定位扫描前，肿瘤既可能已被外科手术切除也可能经化疗而缩小；其次，对某些特殊肿瘤，治疗计划的CT扫描不是理想的显像模式，MRI或PET会更好；再者，CT常常无法准确鉴别肿瘤残留、复发和放疗后的坏死瘢痕。在这些情况下，其他显像会比CT提供更可靠的治疗位置和范围的信息。恶性肿瘤组织摄取FDG远远高于正常组织和良性肿瘤，PET显示肿瘤对18F－FDG代谢的改变远比X线、CT和MRI显示组织密度的改变要早，探测灵敏度更高，有利于小病灶检测和鉴别诊断，从而确定肿瘤分期和制订治疗计划。但是PET对图像的分辨率相对较低，有时精确定位有一定困难，制订放疗计划时往往进行PET和CT或MRI图像的融合。近年来，随着PET／CT一体化机的临床应用，同机融合PET和CT图像更为方便，定位更为精确。PET／CT是将PET和CT功能有机地结合在一起，其中的CT不仅起着衰减校正与PET图像融合的作用，还具有单独诊断的功能。PET／CT显像的临床应用包括肿瘤分期、单发肺结节的评估以及评价黑色素瘤、淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、头颈部癌和肾癌等复发。它的重要优点是更精确定位、区别病理与生理性摄取和改进治疗的评估。PET／CT同机图像融合对于病变诊断、鉴别诊断和放疗计划具有重要价值。PET通过使用代谢显像剂可将病灶内的代谢信息表达出来，从而确定肿瘤组织的界限以及病灶内瘤细胞的分布情况。CT能够精确提供肿瘤病灶结构。两者的融合图像为精确的解剖结构图像，又提供了生物靶区资料，通过这些信息可以真正做到以BTV为基础制订放疗计划和模拟定位。PET／CT在仪器的设计中已充分考虑放疗模拟计划系统的应用。

核医学显像能早期鉴别肿瘤复发。确定放疗后肿瘤是否复发非常重要，国内报道

18FDG　PET显像诊断鼻咽癌放疗后咽旁间隙复发或纤维化。31例咽旁间隙鼻咽癌患者放疗后进行18FDG　PET、CT和MRI检查，然后在CT引导下穿刺活检。检查鼻咽癌放疗后复发的灵敏度、特异性和正确率，CT分别为79．16%、75．00%和78．13%，MRI分别为83．33%、87．50%和84．38%，而PET分别为95．83%、87．50%和93．75%。另有一组报道，28例鼻咽癌患者放疗后MRI检查不能确定有无肿瘤复发，经18FDG　PET检查并与活检和至少6个月的临床随访结果对照，结果表明PET检查MRI不能确定的鼻咽癌放疗后肿瘤复发的灵敏度、特异性和正确率分别为100．0%、92．9%和96．4%。PET／CT显像也是鉴别脑肿瘤、卵巢和输卵管癌等治疗后复发和转移的有效方法。

核医学显像在评估放疗效果和改进放疗计划中发挥了积极作用。PET图像很好地显示病灶肿瘤组织的活性，对治疗效果的评价意义重大，同时也为再次放疗提供了依据。PET／CT或许是精确进行肿瘤显像和体内三维预测肿瘤对放疗敏感性的根本工具。在肿瘤放疗早期进行两次肿瘤显像，使用公式可对肿瘤的治疗反应和功能性肿瘤细胞的丢失率进行量化分析，进一步修订IMRT计划。综合功能显像信息进行放疗剂量优化，考虑患者特殊的生物学信息，提供一个真正个性化放疗的重要机会。核医学显像广泛用于许多肿瘤的适形放疗中，举例如下。

1．脑肿瘤　胶质瘤发生率占颅内肿瘤首位，这里主要讨论胶质瘤的PET和SPECT显像。肿瘤细胞内无氧酵解增加，FDG经葡萄糖转运蛋白主动运载入细胞内，细胞对它的摄取与血—脑屏障的破坏无关，¹⁸F－FDG　PET可评估葡萄糖代谢。除了纤维状星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤外，胶质瘤摄取FDG的程度与肿瘤的分级相关。用18　F－FDG　PET确定肿瘤代谢最活跃的区域，使活检定位最佳化。在放射肿瘤学中，治疗前肿瘤范围的确定和复发与血—脑屏障放射性损伤的区别明显有关。这种胶质瘤周围脑组织的弥散性浸润，MRI不能检查出其结构的变化。此外，肿瘤高度分化部位不浓集增强剂，因水肿区域的存在，T2 MRI显像显示的病变往往比组织学肿瘤的范围大。由于脑皮质葡萄糖的生理代谢高和胶质瘤高分化区域对显像剂的摄取低，用18　F－FDG PET也不能可靠确定肿瘤的范围。但与MRI相比，PET还是能提供一些其他的用于胶质瘤放疗计划有意义的信息。如PET显像可提供定位肿瘤生长最迅速部位的机会。正常的脑实质对氨基酸的生理性摄取明显低于对FDG的摄取。恶性肿瘤细胞的高度增殖使氨基酸转运入细胞和合成蛋白质增加，当标记氨基酸作为显像剂时，甚至低度恶性（Ⅱ级）的胶质瘤与非浸润的脑实质也显示出高的对比度。这个摄取标记氨基酸的区域常常大于浓集FDG或造影剂的范围。合成的甲基酪氨酸（methyl－tyrosine，MT）已逐渐成为观察氨基酸转运的重要示踪剂，即使血—脑屏障完整时MT也能像酪氨酸一样经L－运载系统进入细胞内，但由于甲基的存在，MT不整合入蛋白质。¹²³I标记MT（IMT）用于SPECT显像，¹⁸F标记MT（FMT）用于PET显像。应用放射性药物的摄取确定肿瘤范围，¹²³I－IMT SPECT和11　C－Methionine PET具有相同的价值，但优于18F－FDG PET。在三维适形放疗计划中，¹²³I－IMT SPECT改善了肿瘤的检查和勾画。

在患者随访中，MRI常不能可靠地鉴别血—脑屏障的放射性损伤、放射性坏死和肿瘤复发。另外，甾体类药物因影响血—脑屏障的完整性而改变增强剂增强的程度。然而，地塞米松的应用对胶质瘤摄取FDG无明显影响。因此，¹⁸F－FDG PET用于高度恶性（Ⅲ、Ⅳ级）胶质瘤放射反应和复发的鉴别，复发部位显示葡萄糖代谢增加。检查的灵敏度为80%～90%，而特异性为50%～90%。假阳性可因炎症引起，假阴性见于低度恶性、小的或最近照射的肿瘤。胶质瘤首次治疗后的复发也可用123I－IMT SPECT来鉴别，其灵敏度和特异性分别为78%和100%。

2．鼻咽癌　三维适形放疗鼻咽癌重要的是精确确定肿瘤范围。进行18F－FDG PET图像与MRI或CT图像的融合，根据临床检查和融合图像上18F－FDG的摄取确定GTV。初步研究结果表明，PET与MRI或CT图像的融合在适形放疗中用于确定GTV和CTV，以免损伤正常组织。另外，¹⁸F－FDG PET显像鉴别鼻咽癌放疗复发和放射性坏死的灵敏度、特异性和正确率均优于MRI和CT显像。

3．肺癌　X－CT是检查胸部病变的标准显像模式，但18F－FDG PET评估原发肿瘤的意义大于形态学显像模式。在临床800例患者的研究中，¹⁸F－FDG PET检查恶性肺肿块的灵敏度、特异性和真阳性率分别为97%、89%和92%。因此，PET正确排除恶性疾病有很高的概率，从而可避免细针穿刺活检。穿刺活检灵敏度低而并发症发生率高。¹⁸F－FDG PET显像不能鉴别肿瘤病理类型和区分小细胞型肺癌（SCLC）或非小细胞型肺癌（NSCLC）。对NSCLC患者11C－Methionine和18F－FDG显像比较未显示出明显差别。因正常肺组织摄取18F－FDG低，故肿瘤与本底有较高对比度，有利于评估肺和纵隔病变。纵隔淋巴结检查对于肺癌的分期非常重要，¹⁸F－FDG PET即使在淋巴结不肿大时也能检查出微小转移。使用CT可确定肿瘤的大小和与邻近器官的关系，但对转移的浸润性淋巴结检测的灵敏度仅为50%～70%，特异性为44%～94%，阳性估测值为49%。许多研究显示18F－FDG PET对相关淋巴结转移的肿瘤分期明显优于CT和MRI，它的灵敏度和特异性分别可达85%和92%。然而，探测肺门／支气管周围淋巴结（N1）可能有困难，但PET检查的灵敏度和特异性还是高于CT。用11C－Choline作显像剂检查NSCLC淋巴结转移的灵敏度比18F－FDG高，可进一步改善肺癌的分期。在考虑接受放疗的NSCLC患者，用PET评估肿瘤范围和淋巴结将改善靶区的剂量分布，减少受照射的正常组织的体积和毒性作用。¹⁸F－FDG PET全身显像可探查远处的血行转移灶，已证实用PET检查的患者有20%～40%改变了治疗方案。对于NSCLC的适形放疗，为了达到最佳剂量分布与靶区形态一致并有效地不损伤周围组织，必须正确确定肿瘤的范围。三维治疗计划可以减少重要器官（如肺组织、心脏、脊髓）的不良反应，同时还能改善靶区覆盖程度。应用CT并综合PET资料改善勾画包括阳性淋巴结的原发病灶进入PTV，这样，PET信息可减少病灶的遗漏并有望增加达到局部控制的概率。

4．妇科恶性肿瘤　PET引导的IMRT可用于宫颈癌伴有大动脉旁淋巴结转移的患者，努力逐步增加阳性淋巴结的照射剂量。对患者进行CT和PET图像融合，PET显像识别阳性大动脉旁淋巴结，CT显像确定周围的重要结构。结果表明，对用18F－FDG PET识别的阳性大动脉旁淋巴结逐渐增加照射剂量在IMRT中切实可行。另外，PET／CT显像也可监测卵巢癌和输卵管癌放疗后有无复发和转移。

总之，核医学显像在肿瘤适形调强放疗中已有广泛应用。功能分子影像提供了病灶中肿瘤组织分布的情况，提高了肿瘤诊断灵敏度和定位准确性，从而优化照射剂量，提高治疗效果，减少复发。核医学显像也用于放疗效果的评估和肿瘤复发的监测。

（顾兆祥）