视网膜母细胞瘤的生物学特性

时间：2023-05-12 理论教育版权反馈

【摘要】：对这些问题的研究是肿瘤分子生物学的核心。通常，认为肿瘤的形成是由原癌基因和抑癌基因的突变造成的，当原癌基因发生突变形成致癌因子后，就会造成细胞生殖功能的获得以及导致细胞无限生长。所以，当原癌基因转变为致癌因子后，细胞的生长在时间和空间上失去了正确的限制而最终发生肿瘤。抑癌基因的突变表现为分子水平的隐性遗传。然而，一个儿童带有2个有缺陷的抑癌基因，则细胞的生长完全失控，将会发展致癌。

第二节　视网膜母细胞瘤的生物学特性

1972年，Alfred G Knudson Jr．提出一个简单的遗传学模式来解释RB的起因，然而将近30年后，Knudson的这篇文章才得以发表。他在论文中指出：“我曾经关注这样的事实，80%染色体的突变是一个更新的突变，而不是肿瘤的起源。一些儿童，虽然父母患病，但自身并不发病，而以后他们的孩子会发病。这种情况说明他们携带变异染色体。那些遗传的RB病例通常是双侧性的，但也有一部分是单侧性的。在美国，将近60%的病例是单侧性的，而且未携带变异染色体。我曾计算过，根据Poisson分布图，每个遗传性RB的肿瘤数平均是3个。由此推论，5%的变异染色体携带者不致病，这与实际发病率接近。双侧性RB的年龄对数坐标图通常是直线，即lnS＝－kt（S：确诊数，k：突变率，是一个常数，t：时间），也就是一次碰撞现象。由此推测，遗传性RB存在突变，其中一个是已携带的变异染色体，另一个是体细胞的突变。无家族史的单侧性双倍RB存在2个体细胞的突变。所谓‘二次碰撞假设’，可以解释两种类型的RB。”Knudson设法寻找为什么RB会有家族性类型（遗传性）和散发性类型（非遗传性）。在进行回顾性统计学分析时，他设计了诊断两种类型RB的年龄对数坐标图。双侧性RB通常是直线，而单侧性RB为曲线。Knudson推测双侧性RB是通过一个随机体细胞作用于已存在的变异染色体，而单侧性RB则是2个体细胞突变造成的，并也分析了双侧性RB的肿瘤数，根据Poisson公式，平均肿瘤数是3个，结论是肿瘤的发生是随机和独立的。

Knudson的模式指出散发性RB的儿童通常在受精时是正常的，在胚胎发育过程中，2个体细胞突变发生在视网膜光感受器的细胞棘上，发生双倍突变的原始视网膜细胞增殖发展成RB。家族性RB的受精卵已携带一个突变基因（一次碰撞），所有这个细胞的后代均携带突变基因，如果任何一个后代细胞再经受一个体细胞的突变而达到双倍突变的状态，那么就发展成RB。“二次碰撞假设”可以解释两种类型的RB。该假设解释了肿瘤既不是完全由基因引起的，也不是肯定由突变造成的。

Cavenee等对基因的研究揭示了真相。他们使用DNA多形性长度限制片段（RFLP）来研究肿瘤，发现一些病例有染色体带13q14的缺失，在与疾病有关的杂合子中存在13染色体外在标记的缺失而不是内在基因的突变。RFLPs研究结果支持RB“二次碰撞假设”。

13q14缺失的RB基因会产生什么样的蛋白质？它又是如何调节细胞的生长？为什么染色体的缺失会发展成恶性肿瘤呢？对这些问题的研究是肿瘤分子生物学的核心。通常，认为肿瘤的形成是由原癌基因和抑癌基因的突变造成的，当原癌基因发生突变形成致癌因子后，就会造成细胞生殖功能的获得以及导致细胞无限生长。原癌基因参与细胞的生长和增殖是通过以下几个途径：合成细胞生长因子，产生表皮生长因子受体、细胞内信号转换器（控制从细胞膜到细胞内刺激生长的信号）和转录因子（刺激细胞使其增殖的蛋白质最终生成）。所以，当原癌基因转变为致癌因子后，细胞的生长在时间和空间上失去了正确的限制而最终发生肿瘤。

相反，抑癌基因控制细胞增殖，但如果发生突变，细胞也会无限增殖而成癌。抑癌基因的突变表现为分子水平的隐性遗传。与Knudson的假设一样，当遗传因子发生二次突变，基因的抑癌作用完全丧失。一个儿童出生时带有一个有缺陷的抑癌基因就有患癌倾向。若基因的第2次复制因突变而失去活性，则已存在致癌的可能性。然而，一个儿童带有2个有缺陷的抑癌基因，则细胞的生长完全失控，将会发展致癌。

RB蛋白质（pRB）直接控制细胞的生长周期。有一个转录因子叫E2F（由于最初认为是腺病毒E2的刺激因子而得名）能促进细胞的有丝分裂，当pRB与E2F结合，E2F就失去了其游离形态，以及刺激DNA的活性。另外，pRB－E2F复合物调节许多G1期去刺激基因如c－myc和c－myb的外在表达。这样，pRB通过自身复制抑制细胞生长。如果pRB磷酸化，磷酸根会代替E2F的结合位点，使E2F游离出来。E2F游离出来后恢复其活性并刺激细胞分裂。如果pRB缺少或有缺陷，则E2F会毫无阻力地导致细胞增殖。

曾有一位儿童放射肿瘤学家认为RB是一个常染色体显性遗传模型，有80%～90%的外显率，现在认为这个理论不正确。RB是常染色体隐性遗传模型。只有遗传因子存在二次突变（二次碰撞）才会致癌。若已携带一个突变基因，那么发生第2次突变的现象很常见。所以给人一个显性遗传的假象。

RB可能从双亲遗传而来，也可能由自发突变造成的。大部分的RB是散发的，而25%～40%是家族性的。遗传性RB通常是双侧性和多病灶性的，而散发性RB则相反，呈单侧性和单灶性，发病年龄也较大。在所有新发病例中，大约10%有家族史，绝大多数是双侧性的。在90%没有家族史的病例中，20%～30%是遗传性和双侧性的，剩余的65%～80%是单侧性的。在这些单侧性病例中，大约10%是遗传性的，90%是非遗传性的（图15－1）。