临床试验总结

第四节　临床试验总结

SIOP和NWTS对改进Wilms瘤治疗方案，提高患儿疗效作出了巨大的贡献，使Wilms瘤生存率从30%左右提高到目前的85%以上，这是多学科合作、综合治疗的典范。现简述如下。

一、SIOP的临床试验总结

SIOP最初的试验目的是了解手术前进行放疗和化疗的意义，以后治疗也扩展到术中发现有广泛侵犯的病例。采用这种治疗方法的优点是术前的治疗可以减少肿瘤破裂、种植和（或）不能切除的发生率。但同时也可能因误诊导致误治。另外，淋巴结的侵犯情况和组织病理学亚型也可能因术前的治疗而发生改变。这些改变有可能导致对预后判断及后续治疗方案的偏差。

1．SIOP－Ⅰ期试验（1971～1974）　共442例，195例可供评价且进行随机分组，203例未进行随机分组但有随访资料。44例属误诊（10%，绝大多数为神经母细胞瘤和囊肿），62例年龄＜1岁，54例有转移。对于随机组，试验目的：①术前＋术后原发肿瘤部位放疗是否优于单纯术后放疗；②术后单疗程AMD疗效是否等同于多疗程AMD。对于第1个问题，患儿被随机分成术前放疗组和术后放疗组。根据SIOP分期，术前放疗组中的Ⅰ期患儿不接受放疗，Ⅱ期、Ⅲ期接收15Gy的放疗。术后放疗组中Ⅰ期患儿接受剂量20Gy，Ⅱ期、Ⅲ期30Gy，个别巨块型Ⅳ期肿瘤还接受了加量治疗。72例接受术前放疗患儿中有3例（4%）发生术中肿瘤破袭，而未接受术前放疗的60例中有20例发生破裂（33%，P＝0．001）。肿瘤未破裂者5年无复发生存率为51%，破裂者则为27%（P＝0．01）。两者总生存率无差别（66%∶61%）。接受1个疗程AMD（每日15μg／kg，5d）和接受7个疗程的两个随机组，生存率没有差别。

2．SIOP－Ⅱ期试验（1975～1976）　为非随机实验，其中86例术前接受了20Gy的放疗和5d的AMD化疗，同期52例只接受手术治疗。结果术前放疗组肿瘤破裂率为5%，单纯手术组为20%，两者有显著差异（P＜0．0025）。单纯手术组的主要指征为较早的肿瘤。

3．SIOP－Ⅲ期试验（1977～1979）　目的主要是了解术前应用AMD、VCR联合化疗组与术前放疗＋AMD组是否有相同疗效。联合化疗组术后放疗剂量为30Gy，术前放疗＋AMD组术后放疗剂量为15Gy，所有患儿均接受术后VCR和AMD维持治疗。结果显示两组在肿瘤破裂率、3年无复发生存率没有显著性差异。

SIOP　93－01／GPOH试验讨论的是术前化疗1个疗程与3个疗程的疗效是否相当。结果显示Ⅰ期无远处转移的Wilms瘤有极好预后，2组的5年生存率分别为90%、91%。局灶性未分化癌较弥散性未分化癌有较好的预后，可将此类型患者归类到中危组中。

二、NWTS的临床试验总结

为了获得更准确、更充分的预后信息，NWTS治疗组没有采取术前治疗方案，这样就可以在不受治疗因素干扰的情况下评价原发肿瘤大小、未分化程度、淋巴结的侵犯情况。NWTS的优点是可以得到大量的治疗信息，并且避免了误诊、误治，而且能更好地设计治疗方案。

1．NWTS－Ⅰ（1969～1974）研究的主要目的　①了解Ⅰ期患儿是否需要术后放疗；②对于Ⅱ期和Ⅲ期患儿，单独应用VCR或AMD是否能得到两药联合使用相同的疗效；③术前给予Ⅳ期患儿VCR是否有效。试验治疗方案如图23－1，结果见表23－5。试验结果显示Ⅰ期患儿无需放疗，对于Ⅱ期、Ⅲ期患儿联合化疗疗效优于单药化疗，而术前VCR对Ⅳ期患儿未观察到治疗增益。

图23－1　NWTS－Ⅰ治疗方案

NWTS－Ⅰ同时也提供了另外一些重要的治疗信息。显示了预后不良组与预后良好组的区别：2年无复发生存率分别为29%、89%。肿瘤体积较大、淋巴结侵犯、年龄＞2岁者，预后较差。在治疗年龄段中，10～40Gy治疗剂量之间没有观察到剂量—疗效相关效应。对于肿瘤细胞播散到腹腔，或细胞类型较差者也无需进行全腹腔放疗（WAI），此类患儿局限放疗即可。

2．NWTS－Ⅱ研究的主要目的　①对于Ⅰ期患者中年龄较大者，能否用VCR和AMD代替放疗；②对于Ⅱ期和Ⅲ期患儿，在AMD＋VCR方案中加入ADR是否有治疗价值。该试验中2年生存率预后不良组为54%，预后良好组为90%；淋巴结阳性组为54%，阴性组为85%。其中无须放疗也能得到满意的生存率，而Ⅱ期、Ⅲ期预后良好组，加入ADR有明显的治疗增益，对Ⅱ期、Ⅲ期预后不良和Ⅳ期预后良好组，也有一定效益。2年无复发发生率，Ⅰ期为88%，Ⅱ期为78%，Ⅲ期为70%，Ⅳ期为49%。

表23－5　NWTS－Ⅰ结果

＊：P≤0．02；＃：2年生存率。

3．NWTS－Ⅲ研究的主要目的　①对于Ⅰ期预后良好组患儿，化疗时程能否缩短；②对于Ⅴ期预后良好组患儿能否不进行放疗；③对于Ⅲ期预后良好组，放疗的最小的剂量是多少；④对于预后良好的Ⅱ期、Ⅲ期患儿使用有心脏毒性的ADR是否有益；⑤对于预后不良的Ⅰ期～Ⅲ期和预后良好的Ⅳ期患儿增加使用CMP方案是否提高生存率。治疗结果显示对于Ⅰ期预后良好的患儿，短疗程化疗疗效与长疗程化疗疗效相仿；而对于Ⅲ期预后良好的10Gy剂量组疗效与20Gy剂量组疗效相同；对于Ⅱ期、Ⅲ期预后良好组，增加ADR并无益处，同样对于Ⅳ期预后良好组使用CMP方案并未观察到治疗增益。而对于有局部未分化型的病例，CMP方案似乎有益。

4．NWTS－Ⅳ（1986～1994）研究的主要目的　①比较对于Ⅰ、Ⅱ期预后良好组和Ⅰ期未分化型患儿使用常规AMD＋VCR与使用脉冲式高强度化疗的疗效差别；②对于Ⅲ期～Ⅳ期预后良好组和Ⅰ期～Ⅳ期CCSK组常规AMD＋VCR＋ADR＋放疗与使用脉冲式高强度AMD＋VCR＋ADR的疗效差别。

对NWTS－Ⅳ的资料进行回顾性分析发现，在诊断时年龄＜24个月，肿瘤＜550g的Ⅰ期FH患者，无治疗失败，故NWTS－Ⅴ（1995～　）将治疗计划更加细化，以减少化放疗的累积量，并缩短疗程，其最终目的达到小儿治疗的个体化，最大限度地减少正常组织损伤。具体化疗用药如下。

（1）18周化疗方案：VCR　0．05mg（kg／周）×10周，然后第12、15、18周0．067mg（kg／周），共3次，ACTD术后1周内及以后每3周1个疗程，共7个疗程，总量45μg／kg。

（2）24周化疗方案：VCR　0．05mg／（kg·周）×10次，然后0．067mg（kg／周）×5次。ACTD与ADR术后1周内开始，每3周用1种药，2种药交替，先用ACTD，ACTD　45μg／（kg·次），静脉注射，共5个疗程或5次。ADR共4个疗程，前2个疗程为1．5mg／kg，后2个疗程为1mg／kg。

（3）弥散型方案：VCR、ACTD、ADR、CTX、VP－16化疗，24周。用法略。

三、展望

尽管Wilms瘤复发后再治疗的生存率得到了改善，但仅40%的患儿带瘤生存。因此还需不断地努力来改变这部分患者的生存状态。目前研究的拓扑异构酶（topotisomerase）是一较有前景的治疗Wilms瘤的化疗药。临床Ⅰ期试验显示有显著的抗肿瘤活性。与其他化疗药联合也显示较好的疗效。另一较有希望的研究是基因治疗，包括分子靶向的药物，如血管内皮生长抑制剂（VEGF）。这方面也在进行着临床一期试验。总之，对高危组、复发的患者的治疗，还需不断地探索，寻求更好的治疗方案。

（杨焕军　夏志恬　王国民　邱　灏）