肾上腺皮质肿瘤

第一节　肾上腺皮质肿瘤

一、概述

肾上腺皮质腺癌（ACC）约占儿童肿瘤的0．2%，在美国大约每年有新发病例25例，此肿瘤多见于女孩，是功能性的，也可能是非功能性的，关键是取决于这些肿瘤是否产生皮质醇、醛固酮、雄激素或雌激素。

肾上腺皮质腺癌的分子发病机制正在探索中，在大量的成人患者的研究中，与肾上腺皮质腺癌有关的细胞周期调控因子、分子标记物中包括：Ki－67增殖标记物、p53、mdm－2和p21均在有关病例中发现。

二、临床表现和诊断

大约有一半以上的患儿肾上腺分泌功能是异常的。男性化表现是主要症状，可以有性早熟性阴毛、阴蒂肥大或阴茎肥大以及极度发达的肌肉，骨龄可能提前发育，因皮质醇分泌增多导致的库欣综合征（Cushing syndrome）则可有满月脸、多毛症、高血压和皮肤紫纹、体重增加、头痛、痤疮和向心性肥胖等症状。肾上腺皮质腺癌的患儿很少只有单纯性库欣综合征表现的，最常见的是伴有某些男性化表现的特征。女性化症状或醛固酮分泌性肿瘤的发生较为罕见，混合性的激素分泌异常也可发现。低血钾症由于醛固酮的过量分泌而发生，尿17－酮和17－羟皮质类固醇也可能升高。肾上腺皮质腺癌的类固醇的产生通常不为ACTH的抑制所影响。非功能性肾上腺皮质腺癌的患儿通常伴有疼痛、压迫感、可触及的腹部肿块和体重减轻、身体轻度不适、血尿和精索静脉曲张或呼吸困难等症状和体征。B超、CT和MRI等检查用来评价原发灶的大小和范围，可发现有无肝脏和周围淋巴结转移的大多数肾上腺皮质腺癌的患儿，在诊断时，肿块可能已＞6cm。原发肿瘤在血管造影图上血管是不丰富的。

三、治疗

1．手术　局限性的原发病灶的手术切除是该肿瘤的标准根治性治疗。外科医师总是希望能完全切除原发灶和局部转移淋巴结。在围术期必须十分谨慎地给予类固醇的处理，外科手术也被用来治疗腹部可切除的复发灶或局部转移灶。

鉴别肿块是良性的还是恶性的，可以通过细胞学的检查、肿块的重量和转移灶的存在等情况来确定。某些病灶在显微镜下是明显恶性的，对某些有模棱两可病理表现的病例，应该考虑它们的可切除性，根据包膜的浸润与周围组织的粘连、在血管造影图上的血管显影和肿块的大小、转移等情况来鉴别它们是良性病灶还是恶性病灶。那些包裹良好、容易切除的肿瘤能用单纯手术治愈的；而那些有切除残留的、比较进展的病例就存在局部复发和远处转移的危险。

2．放疗　如果肾上腺皮质腺癌是完全切除的话，术后的放疗是不需要的。在过去的文献报道中，认为术后放疗是一种辅助治疗方法。国外学者Stewart等曾推荐15～30Gy的术后全腹照射，照射时必须保护好对侧的肾脏和肾上腺。他们曾给4例患儿进行了术后全腹放疗，不予化疗，其中3例在6年内无复发，其中有1例因肿瘤已侵犯下腔静脉而未能手术切除，放疗后行手术再探查时发现肿瘤已消失。Percapio和Knolton报道他们对2例成人ACC给予50、45Gy术前放疗。其中1例放疗后肿瘤被切除，另有人对4例（3例成人，1例儿童）或因未能肿瘤切除或因术中肿瘤有破裂而给予术后放疗，3例在2～34个月内发生照射野内复发，1例在11年后发生照射野外复发。Bradley对4例成人ACC进行辅助术后外照射，剂量为2300～4500rad，1例术后生存长达15年以上。Magee等报道15例ACC，其中有5例为儿童，有9例进行了术后放疗。5例儿童ACC中有3例为女孩，年龄在2岁以内并且为激素活动性肿瘤，在肿瘤肉眼全切除后接受了术后30Gy的外照射，生存10年以上；另2例在10年以后发生了照射野内的第2恶性肿瘤而死亡。Marcoe等报道了13例ACC，其中有1例为9岁女孩。因为ACC常见局部复发，所以不少作者认为对某些病例给予局部照射50～60Gy有助于改善局部控制率。Kasperlik－Zaluska等报道他们曾给予2例ACC术后放疗，患者仅生存5个月和12个月。Zografos等简要地分析了对7例不能手术切除病例进行放疗的评价。这些资料可以用来支持对手术中有肉眼或镜下有残留的病例进行术后辅助放疗的依据。对那些已进行肉眼肿瘤全切的病例，术后辅助放疗的好处并不明显。然而，在Magee的系列报道中第2恶性肿瘤的发生也引起了人们的注意。ACC的转移可发生在肺、肝、淋巴结、骨和脑等处。骨痛和软组织肿块可以30～45Gy／2～6周内给予放疗，能获得姑息止痛的效果。

3．化疗　在肿瘤的肉眼全切后，辅助化疗对ACC作用不是太清楚。众多的文献指出，化疗对不能手术的、复发的和转移性的ACC是其适应证。在一段时间里，米托坦（Mitotane）被认为是可选用的药物，该药物是杀虫剂DDD的同分异构体和杀虫剂DDT的化学协同剂，被认为有抗肾上腺素活性功能，国外学者Pooled的资料显示其约有35%的有效率，中位有效期为6～7个月，如果药物血浆浓度能更高，疗效可能会更好。但此药有明显的毒副作用：如恶心、呕吐、厌食、腹泻和中枢神经系统毒性。文献上也有一些应用米托坦治疗转移性肾上腺皮质腺癌病例获得长期生存的报道。氨基苯乙哌啶酮能阻滞肾上腺皮质激素的合成，已与米托坦合用来减轻Cushing病的症状和体征。但米托坦的应用并没有留下令人振奋的结果，原因是大量的联合化疗的方案已被应用于ACC的辅助化疗和对转移病灶的治疗，已成为主导治疗地位。化疗方案有依托泊苷、顺铂、多柔比星和米托坦，或依托泊苷、长春新碱、多柔比星和米托坦等。

4．疗效和预后　文献上报道儿童ACC的生存率为10%～80%。比较一致的意见是手术全切的局限性病灶的5年生存率为30%～50%。存在如此大的差别，其原因是由于各个医疗单位对病例的选择、激素处理的水平和治疗的策略各有不同。在肿瘤切除时可预知改善生存率的因素有：肿块重量应＜160g、在每一高倍显微镜下只有＜6个有丝分裂相、没有瘤内出血，没有静脉、包膜或邻近器官的浸润和肿瘤内的坏死。