质子加速器在儿童肿瘤放疗中的临床应用

第三十一章　质子加速器在儿童肿瘤放疗中的临床应用

质子有限的可调控的射程深度，在射程末端急速的剂量跌落和可以使用毫米以下的扫描束等特性，使照射剂量分布与肿瘤区域高度适形，因此在提高肿瘤内照射剂量同时降低或不增加肿瘤周围正常组织照射，可以提高肿瘤局部控制率，并降低周围正常组织并发症发生率。这在肿瘤与危及器官靠得很近的时候更有优势：如治疗颅底脊索瘤、软骨肉瘤和脑膜瘤、垂体瘤、听神经鞘瘤、鼻旁窦癌、头颈部腺癌、前列腺癌、脉络膜黑色素瘤靠近视神经或黄斑时。

与适形放疗、调强放疗一样，X线CT机也是质子治疗计划设计的基础。如果靶区未对准时质子的剂量分布偏移和改变，将导致肿瘤内低剂量和周围正常组织高剂量。在每次治疗之前，需要验证患者位置。验证时摄取正交（垂直和水平方向）X线片，并和治疗计划系统重建的X线片进行比较。质子治疗系统的质量控制程序远远超过了电子直线加速器的内容，因为控制程序包括离子源、加速器、射束传输线和治疗室的剂量传送部分，患者安全系统的安全连锁。医学物理师部分的QA程序包括治疗计划、模具验证、患者摆位和剂量测量。

一、质子治疗计划

通常质子治疗计划的目的是使用展宽的博拉格峰覆盖肿瘤，通过调整射束方向和其他射束参数最好地避开危及器官和其他健康组织。

1．主要使用的照射技术

（1）选择照射野：单野照射，几个照射野交叉到或叠加到PTV上照射，相邻衔接野照射，或者上述技术的联合应用。多野照射中的每个野的剂量可以不均匀，经过叠加后获得均匀的剂量分布。

（2）选择每个照射野的方向和权重。

（3）照射野宽度应该能够覆盖肿瘤区域，并能提供均匀的侧向剂量分布。

单野照射常常适用于小肿瘤，位置浅并且肿瘤后没有相邻危及器官。多野照射技术比较常用，因为单野照射不能总是有效地避开危及器官；而且使用多野技术可以减少由于摆位误差造成肿瘤后方危及器官超剂量照射的可能性；多野照射也可以降低肿瘤周围正常组织和皮肤剂量。对于位于中心部位的肿瘤，尽量使用2个对穿野。这种射束设置的方式可以获得均匀的生物学剂量分布和中等皮肤剂量。

2．质子治疗计划示例

病例1：9岁男童患髓母细胞瘤行全脊髓放疗（图31－1，见插页）。质子治疗可以使脊柱前方正常器官免受照射，IMRT虽然可以使脊柱前方剂量降低，但是增加了正常组织内积分剂量。

病例2：6岁女童患鼻咽部横纹肌肉瘤，化疗后鼻咽部病灶残存（图31－2，见插页）。使用5个质子射束（1个左侧和2个右侧前斜野和2个右侧后斜野）治疗。患儿在治疗过程中无明显不良反应，在治疗末期出现右侧颊黏膜轻度溃疡；随访8月余，未见腮腺及脊髓脑干损伤表现。

二、质子治疗临床结果

本文回顾了近期发表的关于儿童肿瘤质子治疗的有关文献。作者系统地检索了Medline数据库，搜索的关键词为质子和儿童肿瘤、质子和儿童恶性肿瘤，包括了1966～2006年5月间的文献。

1．颅底肿瘤　颅底肿瘤的治疗一般比较困难，因为肿瘤临近脑干和其他颅内神经结构。Benk K等使用质子治疗了18例4～18岁的患有颅底和颈髓脊索瘤的患者。治疗中位剂量为69CGE（质子80%、光子20%），中位随访时间为72个月，5年存活率为68%，无瘤生存率为63%。其中4例患者出现晚期放射反应，2例生长激素低下，1例听力损伤，1例颞叶坏死（因为颞叶坏死病灶引起了继发癫而进行了手术切除）。结果表明治疗是安全有效的。Hug EB等治疗29例1～19岁多种恶性肿瘤，包括脊索瘤10例、软骨肉瘤3例、横纹肌肉瘤4例和其他肉瘤3例；良性肿瘤包括巨细胞瘤6例、血管纤维瘤2例和成软骨细胞瘤1例。放疗剂量为50．4～78．6CGE，中位随访时间为40个月（13～92个月）。肿瘤局部控制率脊索瘤为60%，软骨肉瘤为100%，横纹肌肉瘤为100%，其他肉瘤为60%，除了1例巨细胞瘤局部失控外，剩余的良性肿瘤得到很好的局部控制。其疗效明显优于光子治疗。

2．眼（葡萄膜）黑色素瘤　眼黑色素瘤很少见，但是眼部最常见的原发肿瘤。MGHHLC质子治疗中心在1975～1986年间使用质子治疗了1　006例成人眼黑色素瘤患者，5年肿瘤控制率为96%，视力保存率为89%。在没有使用质子治疗前，患者因此手术切除眼球丧失视力，这对儿童来说特别残酷。Marcucci等进行了一项研究，治疗了10例儿童患者。用单前野坐位治疗，治疗剂量为70CGE，每周5次治疗，10年存活率为100%。

3．视神经通路肿瘤　视神经通路胶质瘤占所有儿童胶质瘤的1%～5%。视交叉前神经肿瘤通常行手术切除，往往导致眼失明。视神经通路后部分肿瘤无法进行手术切除，放疗是有效治疗手段。Hug等在Loma　Linda医院治疗了4例儿童视神经通路肿瘤，治疗剂量55．2Gy，每次1．8Gy。所有儿童视力没有损伤，部分儿童视力恢复。Fuss等于1992～1997年间，治疗了7例儿童视神经通路胶质瘤。照射剂量为50．4～54CGE，中位随访时间为37个月（17～87个月）。所有肿瘤局部控制，3例肿瘤病灶缩小，4例病灶稳定，所有儿童保留了视力。Fuss比较了光子和质子治疗剂量分布的不同，质子治疗可以显著降低对侧视神经、视交叉和垂体的剂量；对于体积较大的肿瘤，质子治疗显得更有优势。

4．髓母细胞瘤　髓母细胞瘤放疗照射包括全脑全脊髓和后颅凹增量照射。使用传统X线治疗后颅凹靶区时，耳蜗照射剂量很高。质子治疗可以减少耳蜗的受照剂量，因此可以减少因放疗导致的听力丧失。Lin等比较了9例髓母细胞瘤患儿光子治疗和质子治疗耳蜗吸收剂量差异，质子治疗可使耳蜗剂量由75%的处方剂量降低到25%。

对全脊髓照射时，质子治疗可以降低甲状腺、心脏、性腺和其他脊柱前方正常组织和器官的照射剂量，因此可以减轻早、晚期正常组织不良反应，尤其是放疗诱发的第2原发肿瘤的发生。

5．低级别星形细胞瘤　Hug等治疗了27例低度恶性星形细胞瘤，其中15例临近脑中线。治疗剂量55．2CGE，分次剂量1．8CGE，每周5次治疗。到中位随访期3．3年时，21例患者肿瘤局部控制。近中线肿瘤局部控制率和存活率分别为87%和93%；大脑半球肿瘤分别为71%和86%；脑干肿瘤均为60%。Archambeau等进行剂量计划研究，使用质子74CGE治疗丘脑区星形细胞瘤。与54Gy的光子治疗相比，即使质子治疗增加了总治疗剂量（为74Gy），仍然降低了肿瘤周围正常组织的积分剂量。

6．颅咽管瘤　Fitzek合并用X线和质子治疗了5例颅咽管瘤患儿。质子治疗部分的中位剂量为26．9CGE，总中位治疗剂量为56．9CGE。中位随访时间为13．1年，没有1例肿瘤复发，1例患儿出现学习困难和发育延迟，其他4例患儿均发育正常。Loma Linda医院治疗了16例颅咽管瘤患儿，治疗剂量在50．4～59．4CGE，每次1．8CGE，每周5次治疗。随访时间为12～121个月，平均60．2个月。14例患儿肿瘤局部控制，12例患儿存活。质子治疗在减轻正常组织不良反应方面有明显优势。

7．其他神经系统肿瘤　法国Orsay治疗了17例肿瘤患儿，其中11例恶性肿瘤，6例良性脑肿瘤患儿。治疗时用混合光子（40Gy）和质子（20CGE）治疗。中位随访时间为27个月，局部肿瘤控制率为92%。

8．视网膜母细胞瘤　最常见的儿童眼球内恶性肿瘤为视网膜母细胞瘤。放疗是非常有效的治疗手段，而且可以使眼球得以保全。质子可以降低泪腺和眼眶周围骨组织的吸收剂量，因而降低相关的并发症。Croughs等治疗了3例患儿，短期效果可以与光子治疗相当。

9．眶内横纹肌肉瘤　眶内的横纹肌肉瘤占15岁以内儿童恶性肿瘤的3．5%，儿童横纹肌肉瘤的10%。MGH治疗了7例化疗后的眶内横纹肌肉瘤儿童，治疗剂量为50～55 CGE。肿瘤周围的危及器官，如晶状体、泪腺、视交叉、垂体腺和下丘脑等得到了保护。治疗后3．5～9．7年，平均随访时间为6．3年。只有1例患儿局部肿瘤失控，后来采用手术和立体定向放疗控制；其余患者均无瘤生存，并且视力保持正常，部分患者只伴有轻度的眼球内陷或眼眶骨发育不全。

到目前为止，质子治疗儿童体部肿瘤疗效的报道不多，所以经验有限。Loma Linda医院的研究表明，在治疗腹部神经母细胞瘤时，质子治疗在不降低肿瘤剂量的同时，可以很好的避开肾脏、肝脏和脊髓等器官。上述治疗计划研究显示质子治疗剂量分布的优势，尤其在肿瘤临近重要的危及器官时。

三、质子治疗儿童肿瘤的应用现状和研究方向

由于质子治疗设备复杂并且昂贵，世界范围内只有少数几家中心正在运行；所以临床积累的病例数量尚少。至2005年9月，全世界使用质子治疗了40　000多例患者，儿童肿瘤患者只占很少的一部分。文献报道的结果都基于小数量的队列观察，所以儿童肿瘤质子治疗效果仍需要长期观察；但是根据大量的物理计划研究结果，可以证明质子治疗儿童实体肿瘤的优越性，但最佳适应证的探索仍然是我们以后研究的重点内容。

质子博拉格峰后正常组织的吸收剂量大大降低了，因此可以更好地配合使用化疗：质子治疗可以降低活动骨髓的吸收剂量，降低了中性粒细胞减少症的发生，因此可以联合使用强效化疗方案；质子治疗髓母细胞瘤时可以避开耳蜗，因此可以降低联合使用顺铂造成的听力损伤。由于质子治疗可以使肿瘤周围正常组织受照体积降低，患者可以耐受大的分割剂量，所以可以使用低分割治疗提高肿瘤控制率，这在眼黑色素细胞瘤和肺癌的治疗中得到证明。而且，低分割治疗方式可以降低治疗的总体费用。如何建立起化疗和质子治疗的联合治疗模式，探索质子治疗时间－剂量分次模式将是我们研究的内容。

质子治疗也可以使用类似于X线调强放疗技术——调强质子治疗技术，使质子剂量分布与肿瘤适形度更高，达到剂量涂抹（dose－painting）的效果。如果配合使用功能性影像，如PET－CT成像技术，将使放疗技术达到一个更高的水平。

总之，由于质子治疗在物理剂量方面的优势，可以在大大提高肿瘤治疗增益比。但是由于质子治疗设备昂贵，尚不能在较大范围内使用，所以X线和电子线治疗技术仍然是目前肿瘤放疗的主要技术。随着技术的发展和质子治疗设备的增多，质子治疗必将会在儿童肿瘤治疗中起到更大的作用。

（穆向魁）