第五节 细胞周期与肿瘤
过去的10年里，细胞周期调控机制和肿瘤的发生发展的研究取得了一系列的重大突破，人们越来越清楚地认识到，肿瘤是一种细胞周期疾病。除了对细胞周期调控机制的许多细节、协同问题的深入研究外，更有许多生物学问题汇合到细胞周期调控中来或与细胞周期调控机制联系起来，如DNA损伤、细胞凋亡、细胞分化，乃至肿瘤的转移。
肿瘤发生的主要原因是细胞周期失调后导致的细胞无限制增殖。细胞周期驱动机制失控和细胞周期监控机制受损是其发生、发展的主要方面。细胞周期蛋白的过表达和CKI表达不足及突变使细胞周期的驱动失控，细胞无限制增长;G1/S、G2/M检查点异常，使机体探测DNA损伤功能降低。如发现不了DNA损伤会导致基因缺失、易位和染色体重排等，这些累积的突变基因，破坏了细胞周期的驱动机制，细胞进入失控性生长的境界(癌变)。
肿瘤在许多方面不同于正常细胞，如去分化、侵袭性、药物不敏感性等。这些区别不单源于失控性细胞生长，而且来自细胞进化的过程。多年来的研究证明，肿瘤是一种多基因病，它包括3层含义:一是肿瘤发源于遗传物质DNA(或基因)的改变;二是这种改变是多步骤完成多个基因变化的细胞进化过程;三是所有的基因变化最终导致失控性生长。
视网膜母细胞瘤是一种常见于儿童的视网膜恶性肿瘤，预后极差。视网膜母细胞瘤抑制基因(the retinoblastoma tumour suppressor，Rb)是在细胞周期中起重要调节作用的抑癌基因。其产物Rb蛋白有磷酸化和非磷酸化两种形式存在，并随着细胞周期不同时相的变迁进行着磷酸化和脱磷酸化的过程，而只有脱磷酸化的Rb蛋白才是具有生长抑制作用活性形式的Rb蛋白。细胞周期蛋白D1是细胞周期G1/S期监控点重要的正向调控因子;在G1期，细胞周期蛋白D1与CDK4/6形成激酶复合物，该复合物磷酸化关键底物Rb蛋白，使之释放出结合的转录因子E2F，从而发挥其效应，使细胞进入S期。当Rb蛋白磷酸化不足时可出现细胞周期蛋白D1基因表达过度增强，细胞周期蛋白D1蛋白的合成与活化又导致Rb蛋白磷酸化。当细胞周期蛋白D1蛋白过度表达或功能性Rb蛋白减少时，既不能与E2F形成复合体，也不能提供Rb蛋白本身磷酸化抑制细胞周期蛋白D1基因的转录，可使细胞持续性增殖。另外，Rb基因尚可调节一些与细胞增殖有关基因的转录，如c-fos、TGF-β1、TGF-β2、neu等。当Rb基因发生异常时，细胞进入过度增殖状态而发生癌变。已发现Rb基因异常(主要为突变和杂合性丢失)和蛋白表达异常除与视网膜母细胞瘤相关外，还与食管癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。
p53是最常见的肿瘤抑制基因。正常情况下，细胞中P53的含量很低;在DNA损伤或其他应激条件下，细胞中P53的含量增加。P53可以激活p21等基因的转录，P21能与G1/ S-Cdk和S-Cdk复合物结合并抑制其活性，使细胞停滞在G1期，在DNA进行复制前赢得充足的时间可对受损的DNA进行修复。当DNA大范围损伤时，P53则诱导细胞走向凋亡。在人类肿瘤细胞中，p53最容易发生突变。最常见的突变形式是点突变和错义突变，这些突变使P53的分子构象发生变化，从而使其失去活性。这样，DNA受损的细胞便可通过限制点，进入S期，继续进行细胞周期运转，使染色体的复制与分离发生异常，导致肿瘤抑制基因丢失、原癌基因活化以及染色体的数目和整倍性发生改变，最终成为失控性生长的肿瘤细胞。
(江苏大学 金 洁)
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