第五节 细胞分化与肿瘤
肿瘤细胞是从生物体内正常细胞演变而来的，正常细胞转变为恶性肿瘤的过程称为癌变或恶性病变。正常细胞一旦发生恶性变，它们的许多生物学行为，包括形态、功能、代谢和增殖都会发生深刻的可遗传的变化。因此，肿瘤细胞的恶性变(malignancy)可视为细胞的异常分化。肿瘤细胞除了具有其来源细胞的部分特性外，主要表现出低分化和高增殖细胞的特点。肿瘤细胞是当前细胞生物学研究的一个重要领域。
一、肿瘤细胞的增殖特点
在一般情况下，正常细胞在体外培养瓶中贴壁生长，增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止分裂，称为密度依赖性抑制(density dependent inhibition，DDI);肿瘤细胞则失去了这种接触抑制(contact inhibition)，它们的增殖并不因细胞密度增殖到相互接触而停止，以至在培养瓶中形成多层堆积。在体内，肿瘤细胞不但增殖失控形成新的肿块(瘤)，而且侵袭破坏周围的正常组织，进入血管和淋巴管中，转移到身体的其他部位滋生继发性的肿瘤，这些继发性的肿瘤又可侵袭和破坏植入部位的组织。通常把恶性增殖并且有侵袭性(invasiveness)和广泛转移(metastasis)能力的肿瘤细胞称为癌细胞。癌细胞在宿主体内广泛地播散，而宿主却缺乏阻止它生长的有效机制，这使得恶性肿瘤成为高度危险而往往难以治愈的疾病，最终导致患者死亡。
体外培养细胞在连续传代培养40～60代以后，细胞将逐渐解体死亡，这种现象称为Hayflick界限(Hayflick limit)。但是，体外培养的癌细胞，失去了正常细胞原有最高分裂数的限制(一般传代不能超过50次)，成为“永生”(immortal)的细胞系。
二、肿瘤细胞的分化
肿瘤细胞来源于正常细胞，某些分化特点可以与其来源细胞相同。例如，骨髓瘤细胞分泌球蛋白，并且与肿瘤来源的正常细胞所分泌的球蛋白种类相同。但更多见的是肿瘤细胞缺少这种分化特点，甚至完全缺如，表现为去分化(dedifferentiation)。分化程度低或未分化的肿瘤细胞缺乏正常分化细胞的功能，如胰岛细胞瘤可不合成胰岛素，结肠肿瘤可不合成粘蛋白，肝癌细胞不合成血浆白蛋白等。高度恶性的肿瘤细胞，其形态、结构显示迅速增殖细胞的特征，细胞核大、核仁数目多、细胞质以大量的游离核糖体为主，这些都与活跃地合成细胞增殖所必需的结构物质有关。至于细胞膜上的癌胚抗原，现在认为是胚胎时曾活动过的，但细胞分化后被关闭的基因，在细胞恶性变时又重新开放。因此，也可以把肿瘤细胞看作是在已分化的基础上更进一步的分化，即所谓恶性分化。
三、癌基因与抑癌基因
癌症是由携带遗传信息DNA的病理变化而引起的疾病。与遗传病不同，癌症主要是体细胞DNA突变，而不是生殖细胞DNA突变。
癌基因(oncogene)是控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能引起正常细胞癌变。癌基因被激活后，表达产生量或质异常的癌蛋白，从而引起细胞正常生理功能的紊乱，进而发生癌变。目前发现，癌基因的蛋白质产物都是在功能上涉及对细胞的增殖和分化加以调控的蛋白质，包括生长因子、生长因子受体、酶或其他调控蛋白等。
细胞信号转导是细胞增殖与分化过程的基本调节方式，而信号转导通路中蛋白因子的突变是细胞癌变的主要原因。如人类各种癌症中约30％的癌症是信号转导通路中的ras基因突变引起的。癌基因的产物常常是正常细胞不表达或表达量很少或表达产物活性不能调控的一类蛋白质。然而人们注意到，在视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)的细胞中，是由于一种称为Rb的基因突变失活，而导致肿瘤发生。随后又发现p53等基因均有类似的现象。这类基因称为抑癌基因。抑癌基因实际上是正常细胞增殖过程中的负调控因子，它编码的蛋白质往往在细胞周期的检查点上起阻止周期进程的作用。如果抑癌基因突变，丧失其细胞增殖的负调控作用，则导致细胞周期失控而过度增殖。
四、癌细胞的逆转和诱导分化治疗
癌细胞能否逆转为正常细胞，是受到人们普遍关注的问题。因为迄今对恶性肿瘤的治疗，基本上仍停留在手术治疗、放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)3个传统的手段上，没有太大突破。肿瘤细胞的生物学特点之一是增殖旺盛、分化不良。肿瘤的恶性程度越大，分化越差，因而可以认为肿瘤细胞是正常细胞表型在其成熟的特殊阶段受到阻碍的结果。临床上发现有的肿瘤可自然消退，不治而自愈。有的肿瘤可被药物诱导分化，例如，维A酸(retinoic acid，RA)、全反式维A酸(all-trans retinoic acid，ATRA)和小剂量砒霜［三氧化二砷(As2O3)］应用于临床治疗急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)，能诱导分化受阻的幼稚粒细胞分化成熟，白血病完全缓解，收到常规化疗和放疗前所未有的疗效，而且避免了化疗和放疗杀伤正常分裂细胞的不良反应。目前在实验条件下许多药物(如二甲基亚砜、环六亚甲基双乙酰胺、正丁酸、双丁酰环腺苷酸等)可以使癌细胞失去恶性表型特征，进行诱导分化。这些研究对于癌症的防治是十分有意义的。例如，用环六亚甲基双乙酰胺处理小鼠畸胎瘤B7-2克隆细胞后，引起细胞的形态、结构和长瘤率的显著变化，并提高纤粘连蛋白的合成，说明B7-2细胞已被诱导分化为原始内胚层样细胞。又如用双丁酰环腺苷酸处理体外培养的人胃腺癌细胞株MGC80-3后，观察到癌细胞体积逐渐增大，趋向扁平分散状态，细胞贴壁较牢，细胞表面电荷发生显著变化，细胞表面微绒毛减少，核质比值变小，核形规则，核仁体积缩小，异染色质减少，线粒体形态较一致，高尔基复合体发达，中间纤维增多等接近正常人胃黏膜原代培养细胞的超微结构特征，而且细胞倍增时间加长，细胞生长缓慢。异种移植于BALB/c小鼠皮下，其诱导细胞长瘤率大大降低。另一些实验表明，从同类正常组织中提取的RNA能使癌细胞趋向分化，或失去可移植性。例如，正常肝细胞RNA可诱导肝癌细胞产生为正常肝细胞所具有的酶，并使它向恶性较低的方向分化。这些实验说明癌细胞的诱导分化是可能的，而对细胞分化分子机制的深入研究，将有助于阐明癌变的本质和寻找预防、根治癌症的途径。
(兰州大学 岳凤珍)
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