细胞凋亡与疾病

第三节　细胞凋亡与疾病

生物体内的细胞增殖和凋亡在正常情况下处于动态平衡，如果细胞增殖过多或凋亡减少，就会导致细胞过剩性疾病;如果增殖减少或凋亡增加，就会导致细胞减少性疾病。凋亡研究将为人类某些重大疾病的防治提供新策略。

一、细胞凋亡减少的有关疾病

这类疾病主要有癌症、自身免疫病、某些病毒病，以及结肠息肉等。过去只重视细胞增殖所造成的疾病，自从细胞凋亡概念提出后，人们开始重视细胞凋亡与疾病的关系。

(一)肿瘤

过去将肿瘤说成是“增生性疾病”，但现在的证据却表明肿瘤细胞凋亡调控对于肿瘤发生具有非常重要的作用。一般肿瘤细胞高表达FasL，借以凋亡淋巴细胞，而又低表达Fas，而降低凋亡。这就形成肿瘤细胞有逃避免疫及凋亡耐受的特性。虽然肿瘤的形成与其增殖及凋亡两方面异常都有关，但是肿瘤细胞的凋亡反应总是呈现相对较低。

(二)自身免疫病

细胞凋亡在免疫系统发育和自我调节中起关键作用，90％以上的淋巴细胞在胸腺内发育都会凋亡，只有少数细胞才能生存下来，这样才能保证被选择生存下来的淋巴细胞不对自身抗原产生免疫应答，而那些能识别自身抗原的细胞都应被清除掉。清除自身免疫细胞的失败，不管是在胚胎发育或是成体免疫细胞选择过程中都会导致自身免疫疾病发生。除系统性红斑狼疮之外，目前还发现风湿性关节炎、银屑病、结肠炎、自身免疫性糖尿病等都与淋巴细胞凋亡的敏感性发生改变有关。

(三)病毒性疾病

EB病毒的BHRF-1基因和非洲猪热病毒的LMW5-HL基因编码的蛋白与Bcl-2序列和功能相似，同样能抑制细胞凋亡。杆状病毒的IAP基因也能抑制细胞凋亡。痘病毒CrmA基因编码一种蛋白酶抑制剂属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，其作用是特异性抑制细胞凋亡信号通路ICE家族，因而能够抑制多种细胞凋亡。病毒基因LMP-1在感染潜伏期表达，能特异地上调bcl-2表达，给感染的细胞创造有利的存活条件。

二、细胞凋亡增加的有关疾病

过度的细胞凋亡，其原因可能是获得性的，也可能是基因条件性的，或凋亡信号累积性地增强，或是诱发凋亡的阈值降低。细胞凋亡增加与神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、Huntington舞蹈病;也与卒中、心肌梗死等疾病有关。多数退行性疾病的细胞凋亡调控机制至今还不很清楚。

(一)艾滋病

艾滋病(AIDS)是因为CD4⁺T细胞膜表面的CD4是HIV膜蛋白gp120受体，当gp120结合CD4后可诱导CD4⁺T细胞凋亡导致免疫系统崩溃。另外，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的外周血T细胞对TRAIL和FasL的诱导凋亡特别敏感。

(二)神经退行性疾病

神经退行性疾病是以特殊神经元渐进性地减少为特征，包括AD、PD、侧索肌萎缩症(ALS)、视网膜炎症性色素细胞瘤、脊髓性肌萎缩和各种小脑退化症等，这些疾病主要是由细胞死亡导致特异性运动或中枢神经功能的紊乱。遗传性ALS是由铜锌过氧化物歧化酶的基因突变引起的，这种突变会导致细胞消除氧自由基功能减弱，从而诱导细胞凋亡。AD伴随有β-淀粉样蛋白在病灶斑块中进行性堆积。最近，有些研究结果显示它能诱导神经元凋亡，但能被抗氧化剂阻断。脊髓肌肉萎缩症是儿童的神经退行性疾病，是以进行性脊髓运动神经元消失为特征。最近研究表明，此病与神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)有关，脊髓肌肉萎缩患者的NAIP基因突变可导致运动神经元对凋亡更敏感。

(三)血细胞疾病

许多血液病与干细胞再生减少有关，包括慢性病贫血、再生障碍性贫血、慢性中性粒细胞减少症、骨髓增生异常综合征等。这些疾病的骨髓内部伴随凋亡细胞增加。

(四)细胞凋亡继发于其他疾病

常见的有心肌梗死和卒中，其病灶的中央部位细胞因缺血而很快坏死，但周边细胞死亡时间延长，形态学上表现为细胞凋亡。已知某些凋亡抑制剂能减少这些病的梗死范围。再灌流常常会进一步损害细胞，这是引起自由基陡然增加造成的，常伴随细胞内Ca²⁺浓度增加，这两者都是凋亡的有效诱导剂。

(上海中医药大学　王晓玲)