药物性肠炎

第二节　药物性肠炎

一、药物性小肠炎的原因

引起消化道障碍的化学物质有重金属、抗生素、抗癌药、口服避孕药物、钾制剂及非甾类类固醇消炎药物（NSAID）等，其中抗生素引起小肠疾病较少，但NSAID及抗癌药引起的药物性小肠炎不少见。

二、NSAID引起的小肠炎

1.病理生理

（1）发病机制：NSAID不仅可引起上消化道疾病，而且也可引起小肠溃疡。NSAID引起小肠黏膜损伤过程主要有以下步骤：①NSAID首先引起上皮细胞线粒体损伤，抑制前列腺素合成；②使小肠黏膜通透性增加，黏膜防御功能降低；③加之细菌、胆汁、蛋白酶、中性粒细胞及炎症介质等侵袭作用；④最终导致黏膜出血、蛋白丢失、溃疡及狭窄等并发症。

（2）肉眼与病理组织学检查：NSAID长期应用病例因为黏膜障碍及愈合的反复，可引起所谓膜样狭窄（membrane－like stricture）的高度多发性狭窄，组织学可见明显的黏膜肌板肥厚和黏膜下组织的高度纤维化，这种狭窄是NSAID引起小肠炎的终末期。另外，NSAID长期应用的小肠病变基本上是小肠皱襞上的UI－Ⅰ或UI－Ⅱ窄幅环状溃疡，组织学上仅见非特异性轻度炎症，通常伴有腺窝细胞凋亡。

短期应用NSAID可在小肠形成边缘锐利的开放性溃疡和继发于结肠病变终末回肠的弥漫性病变，后者伴有明显的嗜酸性粒细胞浸润。

2.临床表现

（1）发病率：Bjarnason等采用白细胞放射性核素扫描，97例长期服用NSAID的关节炎患者中有60％大便中白细胞排泄增加。导管法小肠镜检查发现46例长期服用NSAID患者中有19例并发小肠病变，以上发现提示长期服用NSAID患者可高频度并发小肠黏膜障碍。

（2）病因药物：NSAID引起小肠炎的病因药物多是氢化可的松、地塞米松及双嘧达莫（潘生丁）等，均是临床常用药物。从应用NSAID到发生小肠炎需要几个月至几年。

（3）临床症状、一般实验室检查：根据临床经过及病变部位的不同，NSAID引起小肠炎的临床症状多是不伴有腹痛的消化道出血。溃疡性病变大出血病例可并发肉眼血便及新鲜血便，而NSAID长期服用病例引起的慢性、持续性出血，可表现为全身倦怠感及心悸等症状，出现粪便隐血阳性及高度小细胞性贫血。另外，膜样狭窄病例可反复出现肠梗阻症状。

实验室检查除贫血外，还有低蛋白血症、低白蛋白血症及血清铁降低，也可表现为炎症，这些都是应用NSAID的基础性改变。在粪便隐血阳性发现的同时，也可见大便中α₁－抗胰蛋白酶清除率等透过性亢进标记物的升高。

3.影像学检查　NSAID诱发小肠炎的X线及内镜典型表现是膜样狭窄。本病因NSAID种类、应用时间长短不同，可有各种各样的溃疡性病变。其好发部位是近段小肠，个别病例也可发生于远段回肠。

（1）X线检查　关于短期应用NSAID的小肠病变X线检查记载不多，日本学者报道可见边界清楚的多发钡剂斑或小肠皱襞集中。

NSAID长期应用病例可见肠腔狭窄、小肠黏膜皱襞顶部的线状钡剂斑、环状肠腔狭小及黏膜皱襞走行紊乱和纠集等，但溃疡间的小肠黏膜正常，无瘢痕萎缩带及铺路石样改变。伴有肠腔高度膜样狭窄病例，其口侧肠管扩张，也有不能发现的微细病变。

（2）内镜检查　短时间应用NSAID的病例可见多发边缘锐利的小肠溃疡，这些溃疡很容易愈合，接受小肠镜检查时不少病例出现轻微黏膜纠集和瘢痕。

长时间应用NSAID病例，内镜下可见小肠皱襞上多发线状溃疡，膜样狭窄的典型像是针孔状肠腔狭窄，也可见与狭窄部一致的被覆白苔的开放性溃疡。

4.诊断　NSAID诱发小肠炎的确定诊断是在发现小肠病变的基础上，具备如下几项：①NSAID应用病史；②除外慢性炎性肠疾患；③除外感染性肠炎及其他药物性肠炎；④NSAID停止应用后病变可治愈；⑤无特异性组织学表现。不过，小肠病变的组织学活检也不是很容易发现，同时部分病例也不能轻易停止应用NSAID。

5.鉴别诊断

（1）肠结核：伴有膜样狭窄NSAID诱发小肠炎需要与肠结核的环状狭窄和两侧变形相鉴别。前者的膜样狭窄在纵轴方向较短，而肠结核可伴有某种程度的两侧肠管变形。一般根据萎缩带有无、远侧大肠的假憩室及回盲瓣有无开大可以鉴别。

（2）Crohn病：依据临床表现和经过、有无纵行溃疡及铺路石样改变，可以与Crohn病相鉴别。

（3）非特异性多发性小肠溃疡：非特异性多发性小肠溃疡在慢性持续贫血和低蛋白血症的基础上，进展病例也可伴有多发性小肠狭窄，与NSAID诱发小肠溃疡很相似，但有无应用NSAID病史是鉴别的最重要内容。另外，非特异性多发小肠溃疡病的溃疡形态是多样的，肠管明显变形也可予以鉴别。

6.治疗　停止应用NSAID是NSAID诱发小肠炎的治疗原则，因并发基础疾患不能停止应用NSAID时，可更换NSAID药物。据报道近年来开发选择性环氧合酶－2（COX－2）阻断药物，对小肠的不良反应很小。有报道前列腺素制剂和甲硝唑对NSAID诱发小肠炎的持续出血和蛋白漏出有效。对并发重度小肠狭窄及可疑溃疡穿孔者，可选择手术治疗。

三、抗癌药相关性肠炎

由于抗癌药可干扰肿瘤细胞周期，故也可抑制细胞周期短的正常小肠上皮的核分裂，引起黏膜屏障障碍和黏膜病变。组织学检查可见抗癌药应用后可诱导上皮细胞凋亡、核膨胀、腺管变性和绒毛萎缩，这些黏膜障碍被称为黏膜炎，大部分是一过性的，可以早期修复。但机体免疫力低下、感染及缺血等继发性改变，可引起出血性肠炎及坏死性肠炎等。

1.临床表现

（1）病因药物：据报道5－氟尿嘧啶（5－Fu）、甲氨蝶呤（MTX）及依立替康等抗癌药可引起小肠炎，这些药物引起小肠炎的危险性随着剂量增加而加大，尤其好发于5－Fu动脉灌注治疗后的病例。

（2）临床症状：应用抗癌药后可引起腹泻及腹部胀满感，有时也可诱发迟发性重度小肠炎或结肠炎，甚至便血及肠穿孔，但发病率很低。

2.影像学检查　关于抗癌药相关性小肠炎的影像学表现记载很少，据报道小肠X线及内镜可见黏膜水肿及溃疡等。

3.诊断与鉴别诊断　应用抗癌药后出现小肠炎，应考虑本病的可能。重症病例需要与感染性肠炎、粒细胞减少性小肠炎及结肠炎相鉴别。

4.治疗与预后　出现腹泻及腹部胀满感等轻微症状病例，停用抗癌药可改善症状，但并发坏死性肠炎及肠穿孔者的预后不良。