恶性黑素瘤的化疗及免疫治疗

第三节　恶性黑素瘤的化疗及免疫治疗

恶性黑素瘤细胞的生长速率及倍增时间显示其应当对化疗敏感，然而，迄今为止，仍没有找到确实有效的化疗或免疫治疗方法。消化道恶性黑素瘤术后转移很常见，因此，术后应辅助治疗以减少可能发生的转移，但目前对术后辅助化疗和生物治疗的作用尚无肯定结论。对于播散性患者，化疗和免疫治疗是主要的治疗手段，部分病例可获得缓解。

一、单一药物化疗

1.达卡巴嗪（氮烯咪胺）　作为治疗恶性黑素瘤的首选药物，文献报道单药有效率为20％左右，即使后来报道的新药亦未超过达卡巴嗪的疗效。亚硝脲类药物的有效率为10％～20％，顺铂对难治性恶性黑素瘤过去报道的有效率为10％～15％，长春碱类有效率为15％左右。抗代谢药物基本无效。其他有效的药物包括多柔比星、紫杉醇和异环磷酰胺等。

达卡巴嗪200mg/d静滴，共10d，3～4周为一疗程；或200～250mg/m²静滴，连用5d，3周重复。但大剂量（＞650mg）并未见提高疗效，且毒性增大。主要不良反应是胃肠道反应，大剂量用药时可产生严重骨髓抑制。

2.亚硝脲类　作为治疗恶性黑素瘤的二线药物，对脑转移有一定疗效。常用剂量如下。

BCNU：100mg/m²静滴，共2d，每6周重复一次。

CCNU：100～130mg/m²，口服，每6周一次。

Me－CCNU：150～225mg/m²，口服，每周重复一次。

3.新抗癌药　近年来临床试用的新药见表35－1。这些药物单用疗效均未超过达卡巴嗪，其在联合化疗中的作用，尚待进一步研究。

表35－1　恶性黑素瘤化疗选用的药物

4.雌激素　12％～46％恶性黑素瘤患者瘤组织内含有雌激素受体，因而将他莫昔芬（三苯氧胺）应用于临床。单用疗效很低，现多与化疗连用。Lawrance等综合文献报道207例恶性黑素瘤患者，应用他莫昔芬（TAM）每日20～100mg/m²，多为低剂量，有效率为8.2％。Flaherty将达卡巴嗪（DTIC）＋顺铂（DDP）＋TAM与DDP＋DTIC对照，治疗组有效率为18％；另一组不加他莫昔芬，有效率为13％，说明化疗加用抗雌激素药物可提高疗效。

二、联合化疗

联合用药可以减少或防止抗药性的发生，疗效较单一用药为优。二药联合方案的有效率为20％～30％，三药联合方案可达30～40％，缓解期达6个月左右。常用的方案为以DTIC为主和非DTIC为主的联合化疗方案（表35－2），其中以DDP＋长春地辛（VDS）/长春碱（VLB）＋DTIC和DDP＋博来霉素（BLM）＋洛莫司汀（CCNU）/VLB较常用。大剂量化疗加自体造血干细胞移植尚在探索阶段，有报道较单药化疗疗效明显，但生存期未见明显延长。日本文献推荐术后辅助DAV方案［DTIC＋尼莫司汀（ACNU）＋VCR］或DAVP方案（DTIC＋ACNU＋VCR＋pepleomycin）。

表35－2　恶性黑素瘤联合化疗方案

常用的联合化疗方案如下。

1.BOLD方案

BLM：7.5mg/m²，静滴，d₁，d₄；以后的疗程为15mg/m²，静滴，d₁，d₄。

DTIC：200mg/m²，静滴，d_1～5。

VCR：1mg/m²，静注冲击疗法，d₁，d₅。

CCNU：80mg/m²，口服，d₁。

每4～6周重复一次。

2.BDV方案

BCNU：75mg/m²静滴，d₁，2次/6周，2次。

DTIC：250mg/m²静滴，d_3～5。

VCR：1.4mg/m²静注冲击疗法，d₁，d₈。

3周为1周期，3周期为一疗程。

此方案为美国20世纪70年代后常用的化疗方案，也是疗效较好的方案。

3.DVP方案

DTIC：200mg/m²，静滴，d_1～3。

VDS：3mg/m²，静滴，d₁，d₈。

DDP：50mg/m²，静滴，d₄，d₅。

3周为1周期，3周期为一疗程。

4.PBDV方案

BCNU：75mg/m²，静滴，d₁，1次/周，2次。

DTIC：200mg/m²，静滴，d_3～5。

VCR：1.4mg/m²，静脉冲击疗法，d₁，d₈。

DDP：30mg/m²，静滴，d₄，d₅。

3周为1周期，3周期为一疗程。

5.BPDT方案（Dartmouth方案）

BCNU：150mg/m²，静注d₁。

DDP：25mg/m²，静注d_1～3。

DTIC：220mg/m²，静注d_1～3。

TAM：10mg/次，口服，3次/日，连续服用。

3周为1周期，3周期为一疗程。

Mastrangelo综合报道141例用BPDT方案，有效率为46％。此方案被推荐为治疗晚期恶性黑瘤的一线化疗方案，也是目前最有效的化疗方案之一。

6.BDVPT方案

BCNU：75mg/m²，静滴，d₁，8次/6周，2次。

DTIC：200mg/m²，静滴，d_2～4。

VDS：3mg/m²，静滴，d₁，d₈。

DDP：30mg/m²，d_5～7。

TAM：10mg/次，口服，2次/日，全疗程连服。

3周为1周期，3周期为一疗程。

三、免疫治疗

近年来越来越多的生物调节因子应用于恶性黑素瘤的临床治疗。早年应用卡介苗（BCG）治疗，不仅可使患者体内的淋巴细胞集中于肿瘤病灶，还可刺激机体淋巴细胞及巨噬细胞增生及活性，通过增强机体的免疫反应发挥抗肿瘤作用。BCG可采用皮肤划痕法、瘤内注射或口服。瘤内注射效果较好，但仅适于表浅肿瘤。目前研究较多的为干扰素（IFN）、白细胞介素－2（IL－2）和淋巴因子激活杀伤细胞。肿瘤坏死因子局部注射有效，但系统用药有致死可能。IFN－α应用于治疗转移性疾病时，有效率并不高（10％～30％）。但当转移灶外科清除后给予大剂量IFN能明显提高Ⅲ期患者的生存率。这是迄今疗效最好的免疫治疗方案。因此，美国FDA于1995年批准了其临床应用。IL－2是一种T细胞生长因子，可促进细胞毒T细胞的前身分化为细胞毒T细胞，促进NK细胞增殖分化。其应用于转移性患者时，据报道PR约20％。West等（1987）应用IL－23×10⁶ u/m²静注5d/周，2次，加LAK细胞治疗10例，PR 5例，有效率50％。美国国立癌症研究所（NCI）应用IL－2及肿瘤浸润性淋巴细胞治疗晚期恶性黑素瘤，显示较IL－2单独或与LAK细胞合用效果更好，有效率达35％，其中部分病例完全缓解。

Ecog（1996）报道恶性黑素瘤切除术后，大剂量应用IFNα－2b可显著提高生存率。日本经验是应用DAV方案及IFN－β局部应用可明显提高Ⅲ期恶性黑素瘤的生存率，对伴有淋巴结转移病例实施5～6个疗程，可局部注射IFN－β。