其他消化道恶性黑素瘤

第四节　其他消化道恶性黑素瘤

一、食管恶性黑素瘤

食管恶性黑素瘤占食管恶性肿瘤的0.1％～0.5％。1989年英文文献累积报道139例；截止1999年，日本累积报道143例，平均每年报道1例以上。有的学者总结日本文献报道恶性黑素瘤的结果，发现男女性之比为2∶1，低于食管癌的男女性比例（5∶1），平均年龄60岁。病变多发生于下段及中段食管，临床上多表现为吞咽异物感、进食哽噎感、胸痛及上腹部不适等。

二、直肠肛门恶性黑素瘤

直肠肛门是仅次于皮肤、眼的第3位恶性黑素瘤高发部位，为0.4％～1.6％，占全直肠肛门部恶性肿瘤的38％，占全身黑素瘤比例不足1％。发病年龄为20～90余岁，中位年龄50～57岁。女性多于男性，约1.4∶1。自1857年Moore报道第1例以来，文献报道的病例＜500例。就其发生部位，可分为起源于结直肠黏膜及肛管直肠交界处。

结直肠肛管恶性黑素瘤起源于两种不同部位的黑素细胞：结直肠黏膜或肛管的黑素细胞。有人亦将肛周皮肤恶性黑素瘤包括在肛管黑素瘤范围之内。过去人们认为，直肠的恶性黑素瘤是肛管恶性黑素细胞恶变后沿黏膜下淋巴管向上扩散的结果，而视为转移病灶。电镜技术的发展为直肠恶性黑素瘤直接起源于黏膜黑素细胞提供了有力证据。

肛管直肠恶性黑素瘤的发生可能与良性黑痣史、人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染及太阳照射有关。①良性黑素痣：据报道本病65％～84％有黑素痣史；②HIV感染：据报道在同性恋、异性恋男性人群及其他感染HIV人群中，恶性肿瘤患病率明显增加，提示多种类型的恶性肿瘤包括本病与HIV感染有关；③太阳照射：Weinstock报道太阳照射可导致一种全身性效应如黑素化，从而降低不直接暴露与致癌光线下区域的黑素瘤易感性。

1.病理组织学特征　大体上可分为息肉型和结节型。息肉型肿瘤呈椭圆形或圆形，突入肠腔，基底部有窄的或宽的短蒂与肠壁相连，排便时可脱出肛门外。结节型初期表现为隆起的小结节，较大时由于中心坏死，表面溃破成菜花样，向肠腔内浸润生长，无蒂，易向黏膜下浸润，触之易出血。可较早发生淋巴或血行转移。并非所有黑素瘤都有色素产生，临床上常依据肉眼瘤体色素存在与否，将其分为色素性恶性黑素瘤和无色素性恶性黑素瘤，多数为色素性恶性黑素瘤（60％～70％），颜色呈多样性，如黑、紫、褐及红均可见。约30％的病例瘤体内无肉眼可见的色素，甚至光镜下也无法确认色素，酷似肛管直肠息肉和癌，容易误诊。

起源于结直肠黏膜或肛管的恶性黑素瘤，镜下特征与皮肤发生者类似。细胞形态呈多样性，大小差别很大。瘤细胞可呈巢状、条索状或腺样排列。通常呈多边形、梭形或不规则形，核大，常有粗大的嗜酸性核仁，核分裂象多见，胞质内可见黑素颗粒。也有胞质内没有黑素颗粒。在电镜下则可见其胞质内含有典型的黑素小体或前黑素小体。间质中血管丰富，有的癌细胞周围血管呈乳头状、玫瑰花样排列；部分血管呈鹿角样，似血管外皮瘤样结构。

肛管直肠恶性黑素瘤的生物学特性为肿瘤易向上，经直肠黏膜直接蔓延，较少侵犯周围器官。由于直肠肛管处血运丰富，因而本病早期易发生腹股沟、闭孔、髂血管和腹主动脉旁淋巴结转移。血行转移是主要转移方式，也是造成死亡的主要原因。转移部位多见于肝、肺、脑、骨和皮下等处，有时原发灶很小即发生远处部位转移，此点与直肠癌有很大区别。结肠恶性黑素瘤罕见，国内仅见笔者医院2例报道。其转移途径同结直肠癌，血行转移多见肝、肺、脑等处，较少侵及邻近器官。诊断时应排除转移源性的可能。

肛管直肠恶性黑素瘤的转移方式：①血行转移，因直肠黏膜富有血管，且便血为最常见的临床症状，因此血行转移发生较早，主要部位是肝、肺、脑、骨等处；②淋巴结转移，其转移途径与肛管、直肠的其他恶性肿瘤相同，可早期发生腹股沟淋巴结、闭孔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、髂总动脉旁淋巴结转移；③直接浸润，侵犯盆腔组织，但不常侵及子宫、膀胱等邻近器官。

对于肛管直肠恶性黑素瘤，目前尚无一种可普遍接受的临床病理分期。由于肛管直肠区组织学上不存在乳头状真皮，所以根据肿瘤垂直浸润深度的Clark分级不能适用于该区恶性黑素瘤的分级。而发生于肛缘（生发皮肤与肛管黏膜交界区）的恶性黑素瘤与皮肤相同，适用Clark或Breslow提出的分期。缘于肛管直肠区其他恶性肿瘤的分期亦不完全适用于本病，但临床上多是采用Breslow或Park提出的分期。Breslow用恶性黑素瘤的厚度与肿瘤最长径的乘积来估计预后。为实用起见，Breslow按照肿瘤的厚度将黑素瘤分为5级：Ⅰ级肿瘤仅限于皮肤，厚度＜0.76mm；Ⅱ级肿瘤厚度为0.76～1.50mm；Ⅲ级为1.51～2.25mm；Ⅳ级为2.26～3.00mm；＞3.00mm为Ⅴ级。Park根据肿瘤有无转移，将其分为3期：Ⅰ期肿瘤位于原位无转移；Ⅱ期肿瘤周围有淋巴结转移；Ⅲ期已有远处转移。

2.临床表现与诊断　直肠肛门是恶性黑素瘤仅次于皮肤和眼睛的最容易受累部位，临床表现多与直肠癌类似。多数患者首发症状为肛门或直肠出血，多为鲜血，可混有少量黏液。约37％的患者有肛管直肠刺激症状，由于肿瘤向肠腔内突出，刺激直肠壁的感受器，患者常感觉肛门部坠胀不适，便次增多，里急后重或便秘、腹泻交替出现。当肿瘤侵犯肛门括约肌时常有剧烈疼痛。癌肿脱出肛门外亦较常见，早期较小，可自行还纳，似血栓痔或嵌顿痔。多数肿瘤位于齿线处，内镜下可见肿瘤呈黑灰色或棕褐色，少数呈灰白色。晚期患者可有腹股沟淋巴结肿大、贫血及消瘦。临床上可表现为瘙痒、里急后重和肠出血，故容易和痔相混淆。肿瘤多位于齿状线下的扁平上皮。肿瘤形态呈肿瘤型或息肉状的隆起型病变，外观表现为黑色至灰白色。临床上表现肛门疼痛、出血及肿瘤脱出等，也有作为血栓性内痔而处理的。

应强调直肠指诊的重要性。多数直肠肛管恶性黑素瘤位于齿状线附近，凡遇该处肿块，应怀疑恶性黑素瘤可能。在鉴别诊断时应包括恶性黑素瘤。诊断主要依靠活检。误诊相当多见，Siegal报道临床误诊多达80％，多误诊为血栓性外痔、息肉或直肠癌。活检方法包括切除或切取活检两种。怀疑恶性黑素瘤时，一般主张完整切除瘤体进行检查，但尚无证据表明切取活检对预后有不良影响。Epstein认为活检后（不论切除或切取活检）立即施行根治性手术并不影响生存率。显微镜下见到黑素颗粒即可诊断本病。对无色素性肿块，可做Masson－Fonlana黑素银染色，或用S－100蛋白免疫组化染色以鉴别细胞内有无黑素颗粒；在电镜下可观察到瘤细胞胞质内有圆形或卵圆形黑素小体或前黑色素小体，具有诊断意义，也可排除某些低分化癌。近年来，采用HMS－45免疫组化染色，对黑素瘤诊断更具特异性和敏感性。

3.外科治疗

（1）治疗原则：结直肠恶性黑素瘤属于特殊部位的黑素瘤，由于没有合适的临床病理分期，病例散发，少见。承担治疗的医师专业不同，加之对治疗方案的有效性缺乏充分评估，患者个体和临床特点的差异，因而治疗方法多受肿瘤外科医师的观点影响，缺乏规范性的治疗方案。对于某一特定患者，应充分考虑治疗的目的。有时必须提出特殊的治疗方案，应以最大限度提高生活质量为目的。治疗方案的制订应以详细体格检查为基础，尚要进行胸部X线照片、肝脏B超或CT检查、肝功能、血常规及尿常规等检查。淋巴管造影已不应用且对判断区域淋巴结转移毫无价值。治疗原则仍以外科为基础，辅以化疗及生物治疗；放疗及热疗可作为姑息治疗。

（2）外科治疗方法：手术切除是目前最主要和最有效的方法。由于直肠肛管恶性黑素瘤较少见，外科治疗方式的选择主要以少数回顾性总结资料为依据。手术方法包括根治性切除或局部切除。多数学者认为应首选根治性切除（经腹会阴直肠联合切除术）以控制局部复发，延长生存期。支持该手术的理论依据为此类肿瘤的病理学行为特征：肛管直肠恶性黑素瘤早期局部浸润倾向与黏膜下向直肠扩散。

手术方式首先选择Miles手术，其他也可选择局部切除术、渡过危机（pull－through）手术及结肠造瘘术等，尽管前者控制病变的局部复发好于后者，但长期生存率两者之间相差不大。关于是否预防性实施腹股沟淋巴结清扫尚无统一意见。日本文献报道肿瘤直径＜5cm，且癌浸润深度没有超过肌层，施行经腹会阴直肠切断术的手术效果良好。Wanebo等主张肿瘤厚度＜2mm病例行经腹会阴直肠切断术；而肿瘤厚度＞3mm者因根治术没有意义，可行经肛门局部切除。Slingluff等认为，无论采用何种外科治疗均无助于预后，手术目的在于改善症状。对于腹股沟淋巴结清扫，应视为姑息性治疗的手段之一。预防性腹股沟淋巴结清扫并不能控制局部复发，且对预后亦无帮助。Miles术式只在肿瘤较大无法局部切除时应用，或作为局部复发时的补救治疗。对于全身转移性患者，减瘤手术的观点是错误的。选择转移灶切除应在详细分析并告之患者及家属后进行，且转移灶至少稳定2个月（即至少经2个月观察无新病灶发生），除非转移所致严重溃疡、感染，消化道转移引起难以处理的出血或切除转移灶制作瘤苗。即使对于原发灶局部切除，也存在安全范围的问题。究竟距肿瘤多远合适尚无定论，一般认为至少应距病变1cm行全层楔形切除。

4.预后　Bolivar报道165例肛管直肠恶性黑素瘤，85例经腹会阴直肠联合切除者平均生存期34.2月，生存期＞5年者11例；局部切除者80例，平均生存期23.7月，生存期＞5年者6例。天津肿瘤医院柳建中等报道33例肛管直肠恶性黑素瘤，在25例随访患者中，12例行根治性切除（Miles手术），中位生存时间23.5个月；8例行局部切除，中位生存时间17.5个月。由于没有分期，这些资料的价值有很大局限性。

结直肠恶性黑素瘤预后差，5年生存率一般＜10％。Brady等报道的89例患者中，5年生存率为17％，发生远处转移者的生存率为0，低于Ⅰ、Ⅱ期（20％，P＜0.001）。Thibault等报道50例患者中，5年生存率及无瘤生存率分别为22％及16％。有26％患者在诊断时就有转移，且12个月内死亡（平均6.3个月）。中国医学科学院报道29例肛管直肠恶性黑素瘤的5年生存率为29％，且23例根治术后5年生存率和无病生存率分别为37％和28％。手术未切除的6例中位生存时间仅为13.5个月，无长期存活者。据文献报道皮肤恶性黑素瘤的5年生存率为43.5％，而消化道恶性黑素瘤＜5％。

影响直肠肛门恶性黑素瘤因素包括：①肿瘤大小，直径＜2cm的肿瘤预后明显好于直径＞2cm的肿瘤；②癌浸润深度，肿瘤厚度（光纤维测量Breslow厚度）系指从黏膜表面至肛管肠壁最深浸润，治疗后的生存期与肿瘤厚度密切相关，尤其是Breslow厚度＜2mm者预后良好；③确诊时临床病期早晚，据报道局部病变平均生存15个月，而伴有远处转移者平均生存5个月；④肿瘤本身的高度生物学侵袭性；⑤局部血运丰富，易致血行扩散。但也有少数肛管直肠恶性黑素瘤经简单局部切除后长期存活，这些患者可能与肿瘤细胞生长速度变异有关。细胞生长速度的变异是随机自然发生的，长期存活者可能是恶性黑素瘤细胞的倍增时间较长。

（姬社青　陈峻青）

参考文献

1.王辛.肛管直肠恶性黑素瘤的诊治进展.中国普外基础与临床杂志，2002，9（3）：210～212

2.汝涛，李强，郝希山，等.47例原发性肛管直肠恶性黑素瘤临床诊断与治疗.中华胃肠外科杂志，2005，8（2）：172～173

3.张浩波，冯国光，邹鸿志，等.直肠肛管恶性黑色素瘤的诊治.临床外科杂志，2002，10（3）：139～140

4.袁兴华，邵永孚，郑朝旭，等.原发性肛管直肠恶性黑色素瘤29例诊治体会.中华普通外科杂志，1999，14（4）：248～250

5.Blecker D，Abraham S，Furth EF，et al.Melanoma in the gastrointestinal tract.Am J Gastroenterol，1999，94（12）：3427～3434

6.Brady MS，Kavolius JP，Quan SH.Anorectal melanoma：a 64－year experience at Memorial Sloan Ketting Cancer Center.Dis Colon Rectum，1995，38（2）：146～151

7.Cagir B，Whiteford MH，Topham A，et al.Changing epidemiology of anorectal melanoma.Dis Colon Rectum，1999，42（9）：1203～1208

8.Christova S，Meinhard K，Mihailov I，et al.Three cases of primary malignant melanoma of the alimentary tract.Gen Diagnostic Pathol，1996，142：63～67

9.Hiroshi S，Wataru T，Shinichi M，et L.The diagnostic value of endoscopic ultrasonography and magnetic reso－nance imaging for anorectal malignant melanoma：report of a case.Surg Toady，2003，33：209～213

10.Ihde J，Coit D.Melanoma metastatic to stomach small bowel or colon.Am J Surg，1991，162：208～211

11.Kadivar TF，Vanek VW，Krishan EU.Primary malignant melanoma of the small bowel：a case study.Am Surg，1992，58：418～421

12.Miyahara M，Saito T，Sato K，et al.Primary anorectal malignant melanoma.Surg Today，1992，22：171～175

13.Morton DL，Hsueh EC，Essner R，et al.Prolonged survival of patients receiving active immunotherapy with Canvaxin therapeutic polyvalent vaccine after complete resection of melanoma metastatic to regional lymph nodes.Ann Surg，2002，236：438～448

14.Moozar KL，Wong CS，Couture J.Anorectal malignant melanoma：treatment with surgery or radiation therapy，or both.Can J Surg，2003，46：345～350

15.Nakamura T，Ide H.Malignant melanoma of the alimentary tract.Jpn J Cancer Chemother，2003，30（5）：619～625

16.Naomoto Y，Perdomo JA，Kamikawa Y，et al.Primary malignant melanoma of esophagus：report of a case suc－cessfully treated with pre－and post－operative adjuvant hormone－chemotherapy.Jpn J Clin Oncol，1998，28：758～761

17.Ojima Y，Nakatsuka H，Haneji H，et al.Primary anorectal malignant melanoma：report of a case.Surg Today，1999，29：170～173

18.Pessaux P，Pocard M，Elias D，et al.Surgical management of primary anorectal melanoma.Br J Surg，2004，91：1183～1187

19.Reitgen DS，Thompson W，Carbutt J，et al.Radiologic，endoscopic and surgical considerations of malignant mel－anoma metastatic to small intestine.Curr Surg，1984，65：87～90

20.Sabanathan S，Eng J，Pradhan GN.Primary malignant melanoma of the esophagus.Am J Gastroenterol，1989，84：1475～1481

21.Slingluff CL，Vollmer RT，Seigier HF.Anorectal melanoma：Clinical features，recurrence and patient survival.Int Surg，1980，65：423～425

22.Slingluff CL Jr，Vollmer HF，Seiler HF.Anorectal melanoma：clinical characteristics and results of surgical management in twenty－four patients.Surgery，1990，107（1）：1～9

23.Thlbauh C，Sagar P，Nivatongs S.Anorectal melanoma－an incurable disease？Dis Colon Rectum，1997，40：661～668

24.Yoo CS，Levine MS，Mclamey JK，et al.Primary malignant melanoma of the esophagus：radiolographic findings in seven patients.Radiology，1998，209：455～459