白血病伴发小肠疾病

第二节　白血病伴发小肠疾病

白血病是以病理组织学弥漫性、浸润性增殖为特征的造血系统肿瘤。白血病小肠病变包括：①白血病细胞的消化道浸润；②化疗直接或间接毒性引起肠炎（necrotizing enterocoli－tis）；③条件致病菌感染；④同种造血干细胞移植术后移植物抗宿主病。本节主要论述白血病细胞的消化道浸润及化疗直接或间接毒性引起的肠炎，其他白血病性小肠病变请参考其他章节。

Cornes等分析了264例白血病尸检病例，发现14.8％病例肉眼可见消化道病变，其中急性白血病并发率为18.4％、慢性白血病为9.6％、骨髓性白血病为10.9％。Prolla等报道148例白血病尸检结果，发现25％病例可见肉眼消化道浸润，镜下消化道白血病浸润可达55％，包括急性白血病并发率为20.9％、慢性白血病为21％、骨髓性白血病为16％。Thiele等报道104例白血病尸检结果，发现急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia，AML）的消化道浸润率是20％，慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）的消化道浸润率是4％。以上发现说明，14％～55％白血病患者可见消化道白血病细胞浸润。

Thiele等报道随着白血病治疗方法的进步，使白血病的自然病程发生了很大变化，感染和出血已经成为白血病死亡的重要原因。根据Thiele等的报道，出血占白血病死因的20％～30％，主要原因是消化道浸润和脑浸润病变出血引起的。

据Prolla等报道，白血病消化道不同部位浸润率分别是食管17％、胃24％、小肠21％（包括十二指肠14％及回肠5％）、大肠18％。Barcos等报道AML的消化道不同部位浸润率分别是食管17％、胃11％、大肠9％，而慢性粒细胞性白血病（chronic granulocytic leuke－mia，CGL）的消化道不同部位浸润率分别为食管9％、胃11％、大肠9％，急性淋巴细胞性白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）的消化道不同部位浸润率分别为食管16％、胃17％、大肠20％，慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的消化道不同部位浸润率分别为食管19％、胃11％及大肠15％。即使AML可累及食管，AML、ALL及CLL也可浸润胃。总之，白血病的消化道浸润可发生在任何部位，其浸润率为10％～20％。

一、小肠弥漫性浸润性病变

Cornes及Prolla等通过对多数白血病病例的尸检，搞清了白血病消化道浸润的病理情况。据他们报道白血病消化道浸润频度在肉眼可确认浸润为14％～25％，结合显微镜下浸润病例可达55％。白血病消化道浸润部位分别是食管17％、胃24％、十二指肠3％～7％、小肠19％～39％（空肠7％～14％及回肠5％～32％）、大肠18％～34％，说明白血病小肠浸润绝不少见，且白血病消化道浸润可见各种白血病。Prolla等报道白血病的消化道浸润是急性白血病18.4％、慢性白血病9.6％、骨髓性白血病21.9％和淋巴细胞性白血病26.7％。

一般白血病细胞浸润肠管不形成明显的肿块，而在保留肠壁结构的同时肿瘤细胞弥漫性浸润。因此，临床上多表现为腹痛、食欲不振、恶心呕吐、腹部胀满感、腹泻及便血等，很少出现肠溃疡、肠穿孔及肠狭窄等症状，不少病例是尸检才发现白血病的消化道浸润。

Cornes和Prolla等将白血病消化道浸润病变的大体类型分为4种类型：①盘状管壁肥厚；②小结节状隆起型；③息肉状隆起型；④脑回样皱襞肥大。前3种类型多见。日本文献将白血病消化道浸润分为：①多发溃疡型；②多发隆起型；③多发糜烂型；④皱襞肿大型。其中多发溃疡型、多发隆起型及多发糜烂型多见。这些肉眼所见很难与恶性淋巴瘤的弥漫浸润型或ATL消化道病变鉴别，但结合消化道X线检查、临床表现及病理组织学改变可予以鉴别。

二、颗粒细胞状肉瘤

白血病有时可形成局限性病变，即所谓的颗粒细胞状肉瘤（granulocytic sarcoma，GS）。据Burns（1811）和Dock（1893）报道，已经明确白血病可合并消化道病变。骨髓母细胞瘤（myeloblastoma）或黄色瘤（chloroma）意味着由幼稚颗粒细胞构成的局限性髓外肿瘤。GS因肿瘤有髓过氧化物酶（myeloperoxidase），暴露空气后可变为黄色形成黄色瘤，也可不呈黄色。其发病率占骨髓性白血病的3％～7％，几乎全是AML。组织发生学上它是中胚层，好发于骨软组织、淋巴结及皮肤，也可发生于消化道（特别是小肠）。颗粒细胞状肉瘤根据临床表现可分为以下3个类型。

1.第Ⅰ型（未发现白血病）　是AML的前驱病变，发生颗粒细胞状肉瘤时而AML尚未发病，一般为1～49个月或10年以上发生AML。

2.第Ⅱ型（伴有AML及其他骨髓增殖性疾患）　为CML的加速期（accelerated phase），多由颗粒细胞状肉瘤发病后早期急速转化而来。另外，骨髓异常增殖综合征、骨髓纤维化症及真性红细胞增多症等颗粒细胞状肉瘤发病者的白血病转化（leukemic transformation）。

3.第Ⅲ型（合并白血病）　所谓的肿瘤形成性白血病。

消化道颗粒细胞状肉瘤的报道多是以慢性贫血、急性消化道出血、肠梗阻及肠穿孔等就诊，目前为止尚没有术前确诊的报道。大体类型有隆起型、溃疡型及溃疡型＋隆起型的报道，但没有详细记载分类情况，多表现为息肉样肿块的黏膜下隆起。组织学上也多误诊，一般需要在HE染色的基础上，通过Sudan染色、电镜检查、naphtol－ADS－Chloracetae染色及免疫过氧化酶等染色捕捉骨髓系细胞的特征。

第Ⅰ型颗粒细胞状肉瘤病例可在外科切除后，按照AML补充化疗；而第Ⅱ型及第Ⅲ型颗粒细胞状肉瘤可联合化疗及放疗阻止疾病进展，但尚无有效的治疗方法，预后不良。

三、中性粒细胞减少性肠炎

在白血病合并的小肠病变中，从回肠末端至盲肠、升结肠可不伴有白血病细胞浸润的单发或多发溃疡。Amromin等（1962）将其命名为坏死性肠病（necrotizing enteropathy），Prol－la等将之称为非颗粒状肠溃疡（agraulocytic ulcer），Moir等依据50例尸检病例将其定义为中性粒细胞减少性肠炎（neutropenic enteritis）。

中性粒细胞减少性肠炎好发于回肠末端至盲肠、升结肠，为无颗粒细胞性蜂窝织炎。其发病机制尚不清楚，多发生于发病后强力化疗引起重度颗粒细胞减少后几日，考虑与化疗的肠管黏膜直接损害和感染有关。即化疗直接导致肠管黏膜损伤，肠腔内细菌及真菌侵入肠壁并增殖，引起黏膜、黏膜下层、肌层及浆膜层的坏死。有时可发展为肠穿孔及腹膜炎。据Moir及Steinberg（1973）尸检结果，中性粒细胞减少性肠炎占全部白血病的12％～46％；而Buyukasik等报道占AML病例的6.5％，绝不罕见。

临床上，表现为下腹部疼痛、发热、腹泻、呕吐及便血，腹部检查可有右下腹部的局限性压痛，需要与阑尾炎及回肠憩室炎相鉴别。因此，在白血病化疗过程中一旦出现上述症状，应想到有中性粒细胞减少性肠炎的可能。因为一般状态较差，有诱发肠穿孔及败血症的危险，应谨慎选择消化道检查。影像学检查中腹部单纯X线检查可发现右下腹部肠管气体减少和肠管扩张，而腹部超声检查和CT扫描则可见从回肠至升结肠的肠壁肥厚、腹腔积液、肠管周围脓肿及肠壁气肿等。

本病肉眼可见肠壁重度淤血、广泛糜烂及溃疡，溃疡底部被覆坏死物质、渗出物及膜样物质。病理组织学检查可见散在的黏膜坏死、溃疡形成和肠壁水肿、增厚、出血、坏死、细菌及真菌侵入等。但缺乏炎性细胞和白血病细胞浸润，即使有也很轻。

临床诊断很困难，致死率很高。过去主张早期外科手术，近年来则推荐首先使肠管休息和减压，应用强力广谱抗生素和抗真菌药物，对内科治疗效果欠佳者可采用外科手术。

四、无黏膜病变的消化道出血

白血病患者通常因化疗、DIC及白血病自身引起的血小板减少，有出血倾向，可引起无糜烂及溃疡等黏膜病变的漏出性消化道出血。根据文献报道，白血病患者消化道出血占死因的22.5％～48％，且小肠出血的比例也不小。

五、白血病胃肠浸润的发病率

白血病常伴有肝、脾、淋巴结、骨、关节、眼部、口腔、皮肤、中枢神经系统及睾丸等器官组织损害，也可累及肺、心、消化道及泌尿道等。白血病胃肠道浸润并不少见。据报道，中山医科大学尸检155例白血病患者，伴有胃肠浸润＞50％，其中胃浸润为54％，肠浸润为56％。国外文献报道白血病的胃浸润率达62.1％。

白血病患者出现胃肠道损害的原因：①白血病细胞直接浸润；②白血病本身及化疗后抵抗力降低诱发的细菌、病毒及真菌感染等；③化疗药物对胃肠道直接或间接损害。当白血病细胞浸润胃黏膜及黏膜下层时可产生黏膜糜烂、急性溃疡而出血，在白血病其他症状不明显时易误诊为胃肠道出血。

六、白血病与其胃肠浸润的临床特征

1.发生小肠浸润白血病的临床特点　白血病尤其是急性白血病具有如下临床特点：①早期出现贫血，持续发热，贫血症状出现较晚；②外周血全血细胞减少，未见幼稚细胞；③表现为便血，后期出现皮肤散在淤血点；④无胸骨压痛及淋巴结肿大。

2.白血病胃肠浸润的临床特征　白血病胃肠浸润的主要临床特征：胃肠道伴有白血病浸润很少有临床表现，即使有临床症状，也常与浸润程度不相称。临床上可表现为腹痛、腹泻，伴发热、血便、胃肠出血、盲肠炎及肠梗阻等，且与胃肠道外器官受累并存，与骨髓缓解程度和抗白血病治疗有一定关系。

临床上如能掌握上述特点，则能提高白血病胃肠道受累的诊断率，减少误诊。

七、其他白血病性胃肠疾病

1.白血病肠炎　白血病肠炎（necrotizing enterocolitis）系指以盲肠为中心，即从回肠末端至升结肠的无颗粒性蜂窝织炎，由Cooke等于1933年首次报道；1976年Moir等通过分析50例儿童白血病的尸检结果证实，命名为白血病肠炎。据他们的资料，白血病治疗过程中并发白血病肠炎率为12％～46％。临床报道发病率为2.6％～6.5％。可出现发热、腹泻、呕吐及腹痛等，需要与假膜性肠炎及缺血性肠炎相鉴别。

2.条件感染　据文献报道ATL的消化道条件感染率为4.45％（7/161例）。

3.消化性溃疡　文献报道CML及真性红细胞增多症等骨髓增殖性疾病，并发消化性溃疡发病率较高。Cornes等对585例白血病尸检进行分析，发现消化性溃疡并发率为5.5％。日本全国统计结果表明，白血病并发率为2.64％～4.16％。目前认为，CML高频度并发消化性溃疡，可能与嗜碱性粒细胞增多诱发的高组胺血症有关。另外，嗜碱性粒细胞增高不明显的溃疡发病机制可能是：①血小板增加伴随的局部消化道黏膜内血栓、栓塞引起的微循环障碍；②因上述原因引起的血小板源性组胺释放增加。

治疗：包括H2－受体阻断剂和改善消化道黏膜的微循环药物治疗。

八、治疗与预后

当白血病患者胃肠道损害出现临床症状时，预后严重。因此，早期诊断和治疗白血病并发胃肠道损害对患者的生存至关重要。在控制白血病的同时对并发感染或一时鉴别有困难，可选用对胃肠刺激小的抗生素。

对白血病消化道浸润率病变者，如果可疑梗阻或穿孔，可选择外科治疗。