红细胞的衰老与归宿

第四节　红细胞的衰老与归宿

红细胞由骨髓释放到血液后，平均寿命约为120天，在血管内循环流动约27km。红细胞衰老后出现结构与代谢上的变化，失去红细胞功能，易被机体清除。红细胞的清除不仅是对正常衰老红细胞，也包括病态红细胞，统称为红细胞破坏。红细胞清除机制由破坏部位和红细胞性状两方面因素所决定。

一、衰老红细胞的改变

虽然红细胞衰老的确切机制仍不甚明了，但实验观察到衰老红细胞结构、功能、代谢发生了一些改变，表现出密度增高、形态改变、变形能力下降、稳定性降低、囊泡化、抗原性改变、ATP耗竭、氧化损伤等特点，尤其在细胞膜上的变化，使其易于被单核-巨噬细胞系统识别、捕获、吞噬和破坏。

（一）红细胞酶活性

红细胞脱核以前固有的多种酶系统是红细胞120天寿命的重要保证，特别是能量代谢系统和氧化还原系统的催化酶，保证红细胞获取能量，维持细胞膜的离子转运，保持红细胞的特殊形态和变形运动，维持血红蛋白中二价铁的还原状态，防止红细胞内蛋白质氧化。

在网织红细胞中，己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、丙酮酸激酶等能量代谢相关的酶活力都高于成熟红细胞，随着细胞年龄老化，这些酶的活力并未继续下降。而嘧啶5′-核苷酸酶和AMP-脱氨酶等酶的活力则随细胞年龄增长而持续下降。有报道红细胞60天龄后ATP生成已减少，可能会影响红细胞的能量供应和生理功能。

（二）红细胞膜结构与形态

衰老红细胞膜蛋白可发生交联，膜脂流动性降低、膜胆固醇增多、磷脂减少，膜糖链中成分改变（如唾液酸和CD47减少），这些变化直接影响红细胞的变形能力。每个红细胞终生行程约27km，在不断通过细小毛细血管和血窦的过程中，红细胞膜由于变形可在局部形成小囊泡而脱落，衰老过程中膜脂质及膜蛋白丢失导致细胞膜表面积减小和红细胞体积减小，所以衰老红细胞形态趋于球形化、密度增高，其变形能力逐渐下降，渗透压溶血敏感性和机械挤压脆性增加，流经细小血管与血窦时易破碎或易被阻留吞噬。

衰老红细胞内钙增高，导致μ型钙蛋白酶（calpain）由相对分子质量80 000的无活性形式经自动水解转变为相对分子质量75 000的有活性的形式，活性钙蛋白酶可以水解膜蛋白诸如锚蛋白、带4.1蛋白等，这是衰老红细胞发生的不可逆的降解反应，为红细胞衰老机制之一。

（三）膜抗体与受体

老龄红细胞膜上免疫球蛋白含量增高，可能提高对抗体补体所致细胞溶解的敏感性。近年研究发现，在衰老红细胞中红细胞膜带3蛋白可降解产生相对分子质量60 000片段，作为衰老抗原，诱发自身抗体免疫结合，进而清除；另外，衰老红细胞的带3蛋白还可在膜表面聚簇存在，作为清除信号，诱导吞噬细胞。

（四）凋亡信号

在骨髓中红系分化和成熟主要受红细胞生成素（EPO）的调节，EPO受体存在于发育成熟过程中的红系细胞膜上，而未结合EPO的细胞可以发生凋亡。成熟红细胞膜的脂质中磷脂酰丝氨酸（PS）在正常时主要分布于膜内侧面，有确切实验数据表明，PS外翻是衰老红细胞特征之一，也是巨噬细胞识别凋亡细胞的一个信号。PS外翻红细胞暴露于循环中的平均时间为0.3～0.5天，随即被清除。

二、红细胞破坏部位

（一）骨髓

骨髓主要破坏新生病态红细胞。正常时无效造血（包括骨髓内原位溶血和释入循环后数小时内死亡）占红细胞总生成量的4%～12%。某些克隆性病变（如骨髓增生异常综合征）和先天性红细胞遗传缺陷（如β型珠蛋白生成障碍性贫血）可导致骨髓红系成熟障碍以致在未进入外周循环之前就被骨髓巨噬细胞吞噬破坏，造成不成熟性死亡（原位溶血）增加。如果原位溶血的异常红细胞过多，会相应增加骨髓铁负荷，所以骨髓细胞内铁和细胞外铁的数量与类型可以作为原位溶血的诊断指标之一。

（二）血管内

正常红细胞在血液循环中可以出现随机破坏，但随机溶血率小于0.005/天。正常人红细胞溶破释出的血红蛋白立即与血浆结合珠蛋白（触珠蛋白，haptoglobin，Hp）形成复合物，从血浆清除该复合物的半衰期为10～30分钟，而游离结合珠蛋白半衰期为5天。1分子结合珠蛋白可结合2分子血红蛋白β二聚体，将血红蛋白运至肝脏Kupffer细胞分解成血红素、Fe、胆绿素、CO等，进入再利用循环。游离的血红素可以与血浆血红素结合蛋白（hemopexin）结合，过量的血红素还可以结合白蛋白，进而从血浆清除。在肝脏胆绿素和血红素都可以转化为胆红素，根据机体需要和调节能力进一步代谢。当溶血达到每100ml血浆中有100mg血红蛋白时，血浆中结合珠蛋白的结合能力已饱和，未结合的游离血红蛋白将经肾脏排出。如果病态红细胞在血管内大量溶血（如微血管病性溶血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等），血浆游离血红蛋白含量可明显增高，结合珠蛋白则因消耗增多也随之含量明显下降，所以血浆游离血红蛋白含量和尿含铁血黄素可作为血管内溶血的提示指标。

（三）血管外

衰老红细胞的主要破坏场所是在血管外的单核-巨噬细胞系统，旧称网状内皮系统。单核-巨噬细胞系统包括脾脏巨噬细胞、肝脏库普弗（Kupffer）细胞、肺脏巨噬细胞（dust cells）以及分布于机体其他部位的单核-巨噬细胞。脾脏因其解剖结构、循环特点、代谢状态使其成为人体内破坏红细胞的主要器官。脾脏红髓和边缘区的基质混合存在着单核-巨噬细胞，脾窦内孔径细小（最细处≤0.5μm），流速缓慢（低至0.008μm/s），而红细胞平均直径为7μm，在毛细血管的血流速度为0.1～2μm；脾脏内氧分压低、pH低、葡萄糖浓度低。脾脏这些特点使其像筛子一样具有过滤作用，选择性分拣、扣留不能正常代谢和变形性差的衰老红细胞、病变红细胞及带有抗体的红细胞。在某些疾病如脾脏功能亢进和遗传性球形红细胞增多症等，脾脏破坏和清除红细胞的能力明显增加，随着脾脏捕获、吞噬红细胞的增加，脾脏的体积和重量也随之增加，脾脏肿大成为这些疾病体征之一，也是血管外溶血的诊断指标之一。

（李津婴）