第一节 溶血的概念和溶血的依据
人体干细胞在造血组织中定向分化为红系祖细胞，此后历经5～6天的原始红细胞→早幼红细胞→中幼红细胞→晚幼红细胞3～5次对数分裂增殖。这段时间是红系细胞数量的增殖过程，也是红细胞内血红蛋白合成的递增过程。当红细胞内血红蛋白合成浓度达到95%时，即在晚幼红细胞终末期脱核成为无核但残留有微器官（核糖体、线粒体）的网织红细胞。新生的网织红细胞通常在骨髓造血组织内存留2天后，穿越髓血屏障进入血循环，此后在血循环中一天后脱去网织成分而成为完全成熟的红细胞。红细胞系的生成、增殖、发育、脱核、释放及脱网的时限和场所，均受制于体内红细胞生成素的调控，因而血液中红细胞生成素的高低，自始至终左右着红系统细胞成熟前任何一个时段。成熟红细胞在血液循环中生活并行使功能120天后衰亡于单核-组织细胞系统中。
上述是正常红细胞发育成熟及死亡的各阶段的时限，红细胞提前在任何一个阶段死亡均导致溶血症。简言之，溶血性疾病就是红细胞寿命缩短的疾病，但传统惯例对某些也伴有红细胞寿命缩短的病种，如造血原料不足的缺铁性贫血，造血辅因子缺乏的巨幼细胞性贫血，血红素合成障碍的铁粒幼细胞性贫血以及遗传性造血紊乱性贫血等，均未列入溶血性疾病范畴。但是这些疾病既然有红细胞短命现象，定可能出现溶血征，为此在讨论溶血性疾病时，无法避开而且很有必要涉及这些病种。只有这样才能深化对溶血的认识，对溶血性疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。
红细胞大量提前死亡，必然伴有造血组织内新生红细胞代偿性增殖和衰亡红细胞代谢产物胆红素血中积聚。新生红细胞补偿死亡细胞能力，决定了患者贫血现象的有无。肝胆系统清除血中蓄积的胆红素的速度，决定了患者黄疸症状的有无。正常人骨髓造血组织有3倍的代偿能力，某些遗传性溶血病患者的红细胞新生代偿力高达8～10倍。当患者红细胞新生代偿力不能平衡红细胞死亡数时则发生贫血，此谓之“溶血性贫血”。正常人肝胆系统有3倍于通常的胆红素清除力。当患者胆红素的生成率超越肝胆系统对胆红素的清除率时则出现黄疸症状，此谓之“溶血性黄疸”。当患者红细胞的生与死、胆红素的产生与清除均在高水平上动态平衡时，既无贫血又无黄疸，此时的状态则以“溶血性疾病”为宜。实际上现在泛称的“溶血性疾病”已涵盖了这3种疾病状态。
红细胞内含的血红蛋白是一种含有色素辅酶的蛋白质，其蛋白质部分是珠蛋白（globin），其色素部分是血红素（heme）。血红素是含有亚铁的原卟啉，亦称亚铁血红素。红细胞在不同阶段及不同场所死亡会呈现不同程度及不同方式裂解出的血红蛋白走向，除少数溶血病游离血红蛋白部分随尿排出体外，其3种组合成分（蛋白质、铁、卟啉）各自进入相关的反复利用或排出体外的代谢途径。珠蛋白进入全身蛋白池，铁进入或备用于血红蛋白合成，原卟啉终以胆红素形式排出体外。血红素组分之原卟啉和铁的代谢在不同的溶血性疾病或不同的红细胞破坏场所，既具有共同性又具有差异性。认识到共同性的变化，只认识到溶血征这一层次；认识到差异性的变化，才能深入的认识到溶血性疾病的诊断与鉴别诊断的层次。为此有必要将胆红素及铁的正常代谢和不同溶血性疾病的异常代谢分别进行简明的叙述，以利读者对溶血征的认识和溶血性疾病的鉴别诊断、治疗和预后评价有一个清晰的思路和概念。
【胆红素代谢】
死亡的红细胞在单核-组织细胞系统中崩解后，首先在卟啉环α-次甲基烯桥部位被氧化而裂开，形成胆绿蛋白（choleglobin），其分离出铁和珠蛋白而成胆绿素（biliverdin）。胆绿素最后还原成胆红素（biliverbin）。正常人85%的胆红素为衰老红细胞中血红蛋白的终产物，另有15%源于骨髓中死亡的幼稚红细胞，以及一些含卟啉的血色蛋白，如肌红蛋白、细胞色素和过氧化酶等。正常成人每天产生200～250mg的胆红素。此阶段的胆红素在凡登白反应中呈间接反应，故称谓“间应胆红素”。又因它未经过肝细胞内葡萄糖醛酸结合处理，故称谓“未结合胆红素”。由组织细胞处理释入血液的未结合胆红素与白蛋白结合，形成水溶性胆红素-白蛋白复合物，白蛋白作为载体将其运至肝脏。胆红素为阴离子，肝细胞内有强于白蛋白对胆红素亲和力的Y和Z蛋白，将胆红素转运至肝细胞内质网处，在细胞内经过系列酶的作用，结合成胆红素葡萄糖醛酸酯。此阶段的结合胆红素在凡登白反应中呈直接反应，故又称为“直应胆红素”或结合胆红素。肝细胞将结合胆红素排入毛细胆管，经肝内胆管、肝外胆管进入胆囊暂存并适时地排入肠道。肝细胞将结合胆红素排入毛细胆管是一对抗浓度梯度的耗能复杂过程。事实上肝细胞摄取间应胆红素、将未结合胆红素转变为结合胆红素、将结合胆红素分泌到毛细胆管，是一紧密配合的过程，从而可把三者看成一个功能单位。血液中未被白蛋白结合运载游离的未结合胆红素具亲脂性，婴幼儿期由于血-脑屏障未发育完善，高浓度的游离胆红素的膜脂通透性，招致患儿大脑和神经组织的损伤，严重时则导致“核黄疸”。新生儿肝细胞内酶系发育不全，胆红素处理可发生障碍而导致一过性新生儿黄疸。肝细胞处理胆红素的功能任何一环节障碍，则形成体质性黄疸症。苯巴比妥类药物有促进肝细胞内葡萄糖醛酰转化酶的作用，或对肝细胞全套胆红素处理功能的正性作用，而有利于体内胆红素的清除。相反，某些有机阴离子，如磺胺类药物，甲状腺素以及乙酰水杨酸均能与胆红素竞争地结合白蛋白，而不利于体内胆红素的代谢与排泄。
结合胆红素随胆汁排入肠道，少部分返流入血，其占血中总胆红素浓度不会超过15%。肠道内细菌将结合胆红素还原成粪胆素元（尿胆素原），其大部分随粪排出，一小部分由肠道重吸收，经门脉返入肝脏，形成所谓的“肝肠循环”。返入血中的尿胆原，每天随尿排出0.5～4mg，溶血时每日尿中尿胆原可高达5～350mg。肾脏远曲小管可重吸收原尿中部分尿胆原，其重吸收能力与尿pH值有关，碱性尿时排出量多。尿胆原排出量有周期性变化，下午2～4时为排出高峰期。
【铁代谢】
铁广泛存在于有生命的动物、植物、微生物的机体中，是生命中不可缺少的重要的微量元素之一。人体的铁主要存在于红细胞内的血红蛋白中，行使供氧功能，其次还参与许多生物化学功能，如电子传递、DNA合成以及多种酶的活动。人体总铁量约3 000mg（50mg/kg体重），其中2 000mg（67%）为血红蛋白铁，1 000mg（37%）为储存铁，130mg（3.5%）为肌红蛋白铁，15mg（0.5%）为细胞色素铁，3mg（0.1%）为运载铁。人体从食物中摄入铁，食物中铁的存在形式有两种，存在于动物组织中主要是血红素铁；存在于植物细胞中为非血红素铁。由于个体饮食习惯和食量的差异，成人每日进食铁量为10～20mg。铁进入人体后，除了极少量跟随上皮细胞的脱落、尿粪丢失和乳汁分泌外，基本处于只进不出的封闭式循环状态。正常情况下，人们每日摄取铁量在平衡每日的丢失和满足婴幼儿发育成长递增的需要而已。如按常人能从食物中摄取1/10的含铁量计算，每日食物中含铁量应依次为：儿童需5mg，成人需10mg，育龄妇女需20mg，孕妇则需30mg。
食物在胃中形成的可溶性状态铁，在十二指肠和空肠上段被黏膜细胞吸收。血红素铁极易为人体吸收，其被摄入率≥20%。非血红素铁的吸收颇受许多正（低pH、氨基酸、酮基糖等）负（植酸、草酸、鞣酸等）作用的影响，其被摄入率＜5%。肠黏膜细胞调控铁的摄入量是通过该细胞复杂的摄铁-储铁-释铁的平衡系统来顺应体内贮铁量、血浆铁转换率和食入的铁量。肠黏膜细胞将铁释入血浆后，运铁蛋白（transferrin）则起着运载转递作用。人体的铁主要循环于红细胞的生成←→单核-组织细胞系统处理的封闭式反复利用状态。单核-组织细胞系统主要从死亡的红细胞中获铁，每日约再释出25 mg重新用于红细胞生成，急性失血时每日可释出多至60mg铁，溶血性疾病每日释铁可高至160mg。单核-组织细胞系统不仅是造红供铁的源泉，也是体内主要但容量有限的储铁场所。肝细胞主要接受结合珠蛋白（haptoglobin）和血红素结合蛋白（haemopexin）运载的血红素中的铁，其可能是肝内库普弗细胞铁的转运者，其在体内铁的交换中只有单核-组织细胞系统的1/5的交换量。
人体储铁量占体内总铁量1/3，以铁蛋白和含铁血黄素两种形式存在于单核组织细胞和肝细胞中。铁蛋白含铁量约为铁蛋白总量23%，为水溶性不被通常方法检出。含铁血黄素是铁蛋白进一步脱蛋白浓缩处理的产物，其含铁量大于30%，为非水溶性成分，可被普鲁蓝反应而识别。不同溶血性疾病的种类和病程，必伴随不同的铁代谢变化。就组织细胞内储铁的数量与形式而言，能反映某些代谢异常情况。骨髓组织细胞经普鲁蓝反应后，在不同的疾病中可分别出现阴性、弥漫型、小珠型、球菌型含铁血黄素反应。单核-组织细胞系统是正常主要储铁场所，限量可储存2g铁。肝实质细胞是次要有限的后备储铁场所，过多的铁在肝细胞内蓄积会招致灾难性结果。储存在细胞内的铁均三价铁离子状态，细胞内铁的释放是经历瞬时的Fe3＋→Fe2＋→Fe3＋还原氧化的穿膜过程，只有二价铁才能进入细胞膜，只有三价铁才能被运铁蛋白运至所需的用铁场所。维生素C在铁代谢过程的还原作用，铜蓝蛋白在催化细胞膜氧化铁的作用，均被认可，因而这两种物质在体内缺乏，会导致体内铁代谢障碍而致病。
【溶血的依据】
诊断溶血性疾病，必须首先寻觅溶血的依据，寻找依据可从以下几个方面进行：①红细胞内因缺陷或外因损伤的形态学变化；②红细胞大量死亡之代谢过程产物的直接或间接表现；③红细胞新生代偿的造血组织和新生的红细胞；④处理死亡红细胞的器官顺应性肿大。
一、红细胞易损伤或已损伤的形态学变化
正常红细胞直径7.8±0.6μm，中心厚度0.8±0.35μm，边缘厚度2.58±0.27μm，呈双面凹盘形。健全的红细胞膜，完整的红细胞骨架，充足的红细胞酶和胶性的内容物共同协作维持着红细胞这一特殊的具有高度可塑性的双面凹盘形。正是这一特殊的构型确保了红细胞能在大小不同的血管内循环和穿越狭窄的管道生活120天之久。瑞吉染色显微镜下所见的正常细胞直径7.0μm，1/3中空区浅染的正圆形，不足1%的细胞有轻度形态学改变。缺乏中空区直径略小深染的球形红细胞，非正圆形的椭圆形红细胞，环形空白区环绕深染中心的靶形红细胞，锯齿样或毛刺状边缘突起的棘形红细胞，裂隙形中空区的口形红细胞，中空区偏移的碗形或杯形红细胞，被诱发出变性珠蛋白小体的红细胞，均提示红细胞极易破坏而发生溶血。小球形红细胞、钢盔形红细胞、三角形红细胞等碎裂红细胞的出现，均能提示已经处于溶血状态，甚至可提示溶血发生的场所。红细胞形态学检查，应是溶血病诊断的首要步骤，为了从此项检查中获得正确的诊断提示，首先要有训练有素的技术人员，再要有制作及染色良好的血膜片。
二、红细胞死亡释出物直间接证据
红细胞发生溶血后，溢出的血红蛋白在血中滞留、走向途径、代谢产物和胞内酶的释出，均能提供溶血证据。
（一）血浆游离血红蛋白的增高
寿终正寝的红细胞在单核-组织细胞中破坏，几乎无游离的血红蛋白溢入血液，常人血浆中游离血红蛋白极少，仅约100mg/L。大量红细胞在该系统内死亡，必有部分血红蛋白超越组织细胞的降解功能而溢入血中，此时血浆中游离血红蛋白浓度超过500mg/L。红细胞在循环血液中死亡，其释出的血红蛋白全部游离于血浆中，浓度可高达1 000mg/L以上。血浆中游离血红蛋白清除很快，数小时后基本消失。考虑到其快速清除率的因素，要适时采集标本。另外，在评价检查结果时还要考虑到采集标本、分离血浆全过程中的人工因素。
（二）血浆结合珠蛋白下降
破裂溶解的红细胞中血红蛋白游离入血后，是体内有害的物质，血浆结合珠蛋白与其迅速结合，立即送入肝脏处理。正常血浆中结合珠蛋白的浓度500～1 500mg/L。结合珠蛋白与血红蛋白结合的复合物在血中T1/2仅为9～30min，故其浓度变化能迅速反映溶血状态的有无。结合珠蛋白的减少突出的见于血管内溶血性疾病，亦见于中重度的单核-组织细胞系统内溶血和原位溶血性疾病。结合珠蛋白产生于肝脏，属急性期反应物，故其浓度的高低颇受多种因素影响。
（三）血浆未结合胆红素增高
衰老的红细胞在单核-组织细胞系统死亡，释出的血红蛋白原地降解为未结合胆红素进入血中。正常人血中以未结合胆红素为主的总胆红素量为5.1～19μmol/L。血浆中未结合胆红素的量，既决定于红细胞死亡的量（来源），也决定于肝胆系统对其处理能力（清除）。肝胆系统具有3～5倍于正常胆红素的清除率，故轻度溶血不一定表现出胆红素增高或黄疸症状。通常血中胆红素大于35μmol/L时初现黄疸。单纯源于慢性溶血病之血中胆红素多波动在50～100μmol/L间。
（四）胆石症
溶血状态的大量红细胞破坏，随之大量胆红素生成与排泄，滞留胆囊中高浓度的结合胆红素，日积月累形成钙盐而沉淀为胆色素结石。胆石症虽属人群中常见病，但多在三四十岁后发病。慢性溶血性疾病的胆石症的发病率大大高于且发病年龄早于普通人群，其随溶血的程度与病程长度而增加。有报道先天性球形红细胞增多症的溶血病所继发的胆石症，40%在20岁前出现，甚至有3～5岁发病者，60岁以上患者，胆石症发病率在70%以上。
（五）尿胆原排出量增加
常人尿胆原日排出量在4mg以下，排出量增加是红细胞大量破坏所增高的胆红素在肠道分解并部分吸收入血再由肾脏排出的结果。尿中尿胆原浓度的增高反映了溶血状态，但尿胆原的常规检测是随机性的，因而受尿液稀释度及尿胆原排泄周期的影响。其样品的采集宜在限制饮水的前提下，收集下午4～5时尿液为宜。
（六）血红蛋白尿
常人尿中无血红蛋白。当血管内大量红细胞破坏，释出的游离血红蛋白浓度大于1 500mg/L超过结合珠蛋白和血红素结合蛋白的结合与运载能力时，未被结合的血红蛋白则裂解成αβ二聚体滤过肾小球进入尿中。当原尿流经肾小管时，部分血红蛋白被肾小管上皮细胞吸收，其余部分随尿排出。血红蛋白尿的出现是血管内溶血的特异表现，但血管内溶血往往是阵发性发作，每次发作后存在于血中和尿中的血红蛋白数小时内可消失，只有适时收集样本才能获得阳性结果。
（七）含铁血红素尿
原尿中的血红蛋白流经肾小管时，部分被肾近曲小管上皮细胞吸收并迅速降解，分解出的铁以铁蛋白并最终以含铁血黄素的形式存在于细胞内，数日后细胞内的含铁血黄素颗粒部分被分泌或随上皮细胞脱落于尿中。此种含铁血黄素尿现象在一次溶血发生后可持续存在1个月之久。不管是间歇性发作或慢性病程的血管内溶血病，含铁血黄素尿是一敏感并特异的血管内溶血依据。
（八）血清乳酸脱氢酶（LDH）增高
乳酸脱氢酶作为一种氢离子传递酶广泛存在于人体多种组织细胞中，其中以红细胞、心肌细胞、肝脏细胞最为丰富。正常血浆中该酶浓度为200～380U/L，以LDH-2为主。存在于各种组织细胞中的该酶活力约为血浆中酶活力的500倍，故多种组织细胞的损伤，均致血中该酶活力增加。在剔除多种其他组织细胞损伤时，血中乳酸脱氢酶活力增高提示红细胞破坏的溶血现象。幼稚红细胞中该酶活力强于成熟红细胞的活力，故原位溶血为主的溶血疾病，血中乳酸脱氢酶活力特高，总量可达3 000U/L，以LDH-1为主。
三、红细胞代偿增生直间接征象
红细胞大量死亡当伴随红细胞大量新生的代偿现象。此种代偿现象表现在：①造血组织内大量幼稚红细胞新生；②循环血中大量新生红细胞出现；③造血组织膨胀致骨质改变；④髓外造血组织新生。
（一）骨髓内红细胞系统细胞大量增生
常人骨髓活检切片显微镜下所见，造血组织与脂肪组织的比例约为50∶50，当溶血状态红细胞代偿增生时，该比例可达90∶10。骨髓涂片中大量幼稚红细胞增生，粒红比例接近或倒置。增生的主要为中晚期幼稚红细胞，此类细胞随疾病的差异伴或不伴形态学变化。多个幼稚红细胞包绕着一两个组织细胞的所谓“幼红细胞岛”现象易见。
（二）网织红细胞增加
网织红细胞是幼稚红细胞脱核后残留有微器官出现在循环血中最年轻的红细胞，其数值高低应是红细胞有效生成力的可靠指标。临床上常规表达的网织红细胞百分数值的高低，受三重因素的影响：①循环血中红细胞基数；②网织红细胞带网时间；③骨髓有效生成红细胞能力。在剔除或纠正前两个因素的影响后所得结果，才能真实反映出骨髓有效红细胞新生能力。为此必须将网织红细胞百分数依据患者贫血程度（纠正红细胞基数影响）和血中促红细胞生成素浓度（纠正网织红细胞在血中带网时的影响）而转换成网织红细胞生成指数，该指数定量的反映了红细胞有效生成度，从而有助于溶血疾病的诊断和鉴别诊断。
网织红细胞通常带网时间（即需要脱去微器官时间）为3天，在骨髓中带网为2天，入血后带网为1天。血中不同高浓度的促红素可相应不同程度的促使骨髓中网织红细胞提前释放入血，相应地在血中带网时间延长，这样就造成血中网织红细胞假象增多。已知绝大多数贫血疾病中，血中促红细胞生成素与其红细胞压积或血红蛋白浓度呈规律的线性反比，为此可依据网织红细胞百分数值，再用患者贫血度同步进行红细胞基数和网织红细胞带网时间的纠正。就获得患者定量红细胞有效生成的网织红细胞生成指数（RI）。
网织红细胞生成指数纠正换算法：以患者每升血中血红蛋白浓度为起点，在纠正曲线上求得其垂直上行线与斜行纠正线的交叉点，再以此点的平行线向左查得纠正系数。用查得的纠正系数乘以患者网织红细胞百分数值，即得网织红细胞生成指数（图2-1）。
图2-1 网织红细胞指数纠正表
正常人网织红细胞生成指数在1.0上下，其含义为100%左右红细胞正常有效生成力。若患者其生成指数为3.0，则说明处于300%即3倍于常人红细胞生成力，此种3倍或3倍以上的红细胞有效生成力，则明确提示红细胞大量有效代偿的溶血状态。若患者网织红细胞生成指数为0.1，而骨髓内幼稚红细胞却大增，说明患者处于无效代偿状态，其有效力仅为常人的10%，这种状态在溶血性疾病中，只见于单纯原位溶血性疾病。
（三）多染性红细胞出现
正常瑞吉染色血片中，红细胞呈淡粉色，很难见到略带灰色的多染性红细胞。此种细胞是红细胞内残存的嗜碱性微器官在死体受色后的表现，其实质就是活体染色的网织红细胞。多染性红细胞就是网织红细胞，它是以另一种形式提示红细胞代偿性状态。然其对溶血性疾病提示的敏感性和定量的准确性，远逊于网织红细胞。
（四）嗜碱性点彩红细胞
瑞吉染色血片中，红细胞内出现许多嗜碱性点彩，谓之嗜碱性点彩红细胞或简称“点彩细胞”。该点彩的实质有：①红细胞内残存微器官集聚沉淀；②多余珠蛋白肽链的沉着。涉及此两种成分变化的有3种异常情况：①反映残留微器官的新生红细胞增加，即网织红细胞增加；②反映红细胞内微器官降解障碍，如红细胞内嘧啶5′核苷酸酶缺乏的溶血病；③失衡合成的珠蛋白肽链障碍，另一组多余的肽链自聚沉着，如珠蛋白生成障碍性贫血。综上所述过多出现的点彩细胞与溶血性疾病密切相关。
（五）顺应性红细胞代偿性增生骨质变化
胎儿前期造血组织是肝脏，后期造血组织完全转移到骨组织中。遗传性溶血病的骨髓红细胞代偿性增生与胎儿、婴幼儿骨骼发育同步进行，骨骼的结构发育定型顺应了红骨髓膨胀性代偿增生，其结果导致患者颅面骨外形及骨质改变。
（六）髓外造血组织新生团块出现
溶血状态时，骨髓红系代偿性增生可以表现为红骨髓的扩张，也表现为造血组织单位容积内幼稚红细胞增加，在少见的情况下，会出现髓外新生造血团块。新生的造血团块是另一种红系代偿性造血形成，此种团块多发生在椎体和肋骨附近，易被误为肿瘤，磁共振检查有助于鉴别。患者切脾溶血状态缓解后，团块退化脂肪变，但团块体积不变。
【溶血状态铁代谢的多样变化】
不同的溶血性疾病随其血红蛋白降解的场所、代谢的途径及体外的丢失等差异，体内的铁代谢就会出现各异的相应变化。研究骨髓组织细胞内储铁的数量和储铁的形式，是一简便易行溶血性疾病诊断与鉴别诊断的重要辅助手段之一。
人体内组织细胞是体内正常的铁贮存场所，骨髓组织细胞内铁研究的标本，利用骨髓涂片剩余的残渣颗粒即可。骨髓组织细胞在骨髓颗粒中密集存在，经普鲁蓝反应后，含铁血黄素可分别表现4种不同的反应结果：①阴性型，骨髓颗粒区无蓝色反应物质。此种贮铁空虚现象，在溶血性疾病中见于长期病程的血管内溶血病。②弥漫型，灰尘样无定形蓝色反应，往往呈现出组织细胞蛛网状外形轮廓，同时可烘托出组织细胞圆形细胞核空白区域。此型见于基本正常的铁储备状态。③小珠型，大小不等珠丸状深蓝色反应，其珠丸状物直径悬殊，多在2～5μm。此型反映了体内荷铁丰富至过多的状态，多见于单核-组织细胞系统溶血病。④球菌型，外形整齐，大小一致，分布均匀的球菌样蓝色反应，其颗粒直径约1μm。此型特异性的见于无效造红之原位溶血病。
【红细胞破坏机制】
溶血性贫血发病的基本特点是病态红细胞易于破坏而寿命缩短，或正常红细胞遭受外因损伤而提前死亡。正常红细胞在正常环境中能经历心脏、血管、血窦、脾索行使功能达4个月之久，很关键的一点是细胞的柔塑性。红细胞的柔塑性取决于3个主要因素：①红细胞的几何图形，即红细胞膜表面积与红细胞容积之比，膜表面积过小或体积容积过大则导致细胞失去可塑性的球形变化。②细胞膜本身的弹性和柔韧性，细胞膜的结构与组分也决定了细胞的柔韧性，以使其顺应在大小不同的通道循环和穿越狭小的裂隙。③细胞内容物的黏滞性或流动性，胞内内容物主要是血红蛋白，某些病态的血红蛋白黏度增高或结晶，细胞僵硬致可塑性减少甚至消失。上述3种不利于红细胞柔塑性的任何一种存在，红细胞则不能穿越脾索与脾窦间3μm的狭小通道而郁积于脾脏吞噬发生溶血。溶血的发病机制还可以通过下面几个方面进一步简述。
一、红细胞膜的异常
红细胞膜主要由双层脂质（胆固醇、磷脂）和多种骨架蛋白精巧镶嵌的方式组成。正常的胞膜结构是决定细胞的柔韧可塑性、阳离子通透性及胞内内容物的稳定性的重要条件之一。胞膜的成分是流动的，与血浆中某些脂质成分处于动态平衡状态。遗传性和获得性红细胞内因和外因的变化，均可能涉及红细胞膜的结构和功能改变而发生溶血。
（一）红细胞骨架蛋白异常
红细胞膜蛋白分为外在蛋白和内在蛋白，此两类蛋白根据SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳的迁移率，分为7个主要区带而依次命名。内在蛋白和外在蛋白纵横交错构建了一个完整的红细胞骨架和稳定膜脂质状态。红细胞骨架蛋白的连接，简单地可分为垂直连接和水平连接。骨架蛋白垂直连接缺陷，致使红细胞膜部分丢失而球形变；骨架蛋白水平连接缺陷，致使胞内骨架机械性脆弱，当圆形的红细胞挤过狭小通道或孔隙后，变形后的椭圆形不再逆转。这两类红细胞终被脾脏扣抑销毁。
（二）红细胞膜阳离子通透性异常
红细胞膜借助胞内能量来维持内环境的稳定状态。K＋Na＋-ATP酶和Ca2＋-ATP酶控制胞膜阳离子通透性，维持红细胞内高钾低钠和低钙状态。红细胞钠离子内漏增加时，必伴有水分进入胞内而成水化的口形、杯碗状红细胞。当红细胞内钾离子外漏增加而不伴钠离子渗入时，细胞内阳离子和水分均减少而成干瘪红细胞。当红细胞内钙离子渗入增加，其沉着于细胞膜使胞膜硬化。这些细胞均失去可塑性，终不能逃过清除。
（三）红细胞膜脂质组成异常
成熟红细胞不再具有合成脂肪酸的能力，但红细胞膜不断更新，膜脂的更新是维持细胞生存的重要条件之一。红细胞膜脂质的更换以胆固醇交换速度最快。当血浆内胆固醇/卵磷脂的比例倾向于胆固醇时，胆固醇会堆积在胞膜脂层而使胞膜成棘刺状皱缩或者突起、僵硬而在脾脏内被组织细胞清除。
（四）红细胞膜缺乏补体调节蛋白
红细胞糖化肌醇磷脂锚蛋白合成障碍，以致其连接的补体调节蛋白（膜蛋白衰变加速因子-CD55，反应性溶血膜抑制因子-CD59）缺失，失去了对C3的控制，C3大量激活而使红细胞发生补体溶血。
（五）红细胞膜遭抗体损伤
红细胞膜遭受自身抗体或同种抗体致敏损伤，轻者在单核-组织细胞系统破坏，重者在血管内立即发生溶血。红细胞膜被冷抗体吸附，则激活了补体介导的血管内溶血。
二、血红蛋白异常
血红蛋白是红细胞内主要行使带氧功能的内容物，Hb-A为一对α-珠蛋白肽链和一对β-珠蛋白肽链组合的四聚体。肽链的合成障碍和肽链的结构异常，均能以不同的形式降低红细胞的柔塑性而溶血。
（一）珠蛋白合成障碍
正常血红蛋白的组合要求相匹配的珠蛋白肽链的合成量是平衡的，任何一方珠蛋白肽链合成减少，另一方相对多余的游离肽链则沉着损伤红细胞膜，形成变性珠蛋白小体，导致溶血。
（二）珠蛋白分子结构异常
正常的珠蛋白分子结构，确保了血红蛋白稳定性和红细胞的柔塑性。当其结构中的珠蛋白肽链出现氨基酸被替代、氨基酸缺失、珠蛋白肽链末端延长等原因，致使血红蛋白变性、僵硬或结晶，改变了红细胞的柔塑性。
三、红细胞内酶异常
红细胞内酶有20多种，它们协同或分别通过3个途径来有效地保护细胞的生命和功能的行使。
（一）无氧糖酵解途径酶
糖酵解酶系列反应终产物为ATP，是红细胞获取能量的唯一来源。ATP维持了红细胞膜上的脂质更新，以免细胞棘形变、球形变和通透性异常；维持着Na＋/K＋泵正常运转，保证了红细胞双面凹盘形状态，维持了细胞内环境的稳定，免于胞内Ca2＋过多而沉着于细胞胞膜上使之刚性化。
（二）磷酸戊糖旁路酶
磷酸戊糖旁路酶的作用在于确保红细胞内血红蛋白始终处于还原状态，免受内源性和外源性氧化损伤。该类酶病终极结果是血红蛋白中的珠蛋白变性，从原结构中脱离形成变性珠蛋白小体，沉着并损伤了细胞膜而致所谓亨氏小体溶血病。
（三）核苷酸代谢酶
该类酶病在临床上以嘧啶5′-核苷酸酶病常见。嘧啶5′-核苷酸的独特作用是在红细胞成熟过程中清除RNA和DNA降解产物，维持细胞内核糖体，RNA及游离核苷酸代谢平衡。此酶缺陷可使嘧啶核苷酸脱磷酸反应减弱，红细胞内嘧啶核苷酸蓄积，核苷酸代谢紊乱，导致红细胞缺能和网织红细胞脱网障碍，最终引起以外周血中大量嗜碱点彩红细胞为特征的溶血性贫血。
四、机械物理性损伤
正常红细胞只适合在正常温度、正常的循环通道中运行并行使功能。高温及循环系统非健全化，均可导致物理性红细胞损伤而溶血。
（一）心瓣膜异常
病理性心瓣膜、人工心脏瓣膜表面的粗糙和非润滑性或湍流产生的剪切力均可导致红细胞机械性损伤而溶血。
（二）血循环通道不畅
红细胞在血循环中高速流动，血管壁上皮细胞的病变，血管中纤维蛋白丝的存在，均可导致红细胞的擦伤和割裂伤而死亡。
（三）血管外表面组织拍击性损伤
正常红细胞骨架蛋白结构的牢度是有限度的，外部突发性的撞击力过强会摧散红细胞骨架而溶血。此种现象虽在病人就诊中罕见，但可见于行军性、拳击性、手掌击鼓性血红蛋白尿症中。
（四）高温性损伤
正常红细胞最高耐受温度为47℃，高于此限度时红细胞的渗透脆性和骨架蛋白的脆弱性均增加而溶血。
（五）毒害性损伤
化学物质、药物、生物性毒汁等，可以不同的机制致红细胞损伤而溶血。如使本身缺陷的红细胞氧化溶血，可通过免疫介导的机制发生免疫性溶血，也可以直接毒害红细胞而溶血。
（六）感染性溶血
某些原虫、细菌、支原体、病毒感染人体后，以不同的方式或机制致使红细胞破坏溶血。疟原虫直接破坏了寄生的红细胞。产气荚膜杆菌分泌出外毒素为卵磷脂酶，破坏了红细胞膜的脂膜部分。由宠物身上传来的附红体附着并损坏了红细胞膜。巨细胞病毒感染后红细胞膜因免疫复合体产生而终致细胞破坏死亡。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
