一、α珠蛋白生成障碍性贫血
α珠蛋白生成障碍性贫血，俗称α地中海贫血，系一常染色体显性遗传病。正常人亲代每条染色体上各有2个控制α肽链的合成基因，一对染色体上有4个α基因。若其中一条染色体上1个α基因缺失，则所控制的α链产生部分抑制。若其中一条染色体上2个α基因缺失，则所控制的α链产生全部受抑。若两条染色体上4个α基因缺失3个，则α链产生大部丧失。若两条染色体上4个α基因全部缺失，则α链的产生就全部缺如。血红蛋白的α肽链是组成多种血红蛋白（HbA、HbA2、HbF）的主链，在其减少或完全缺乏时，不同的生命时期，病人会表现不同的血红蛋白异常。在胎儿和新生儿时期α肽链的缺失，胎儿血红蛋白（α2γ2）则无法组成，γ链则自聚成（γ4）Hb Bart’s。在新生期后和成人期的血红蛋白（α2β2）组成缺陷，多余的β链则自聚成（β4）HbH。此类无α链的异常血红蛋白有较强的氧亲和力，导致患者组织缺氧，HbA减少而表现浅色性贫血和多余肽链的包涵体形成终致溶血。α珠蛋白生成障碍性贫血的基因突变可致一个或多个α基因缺失，因而相应于α肽链的基因减少度可表现不同的病态，临床分为4型，见表3-1。
表3-1 4型α珠蛋白生成障碍性贫血特征
【临床表现与实验室检查】
1.静止隐匿型 α珠蛋白生成障碍性贫血静止隐匿型无临床症状，无阳性体征和贫血现象。MCV、MCH减低。患儿出生时Hb Bart’s为1%～2%，3个月后消失，再也查不出异常血红蛋白。HbF正常、HbA2稍低。此系一个α基因缺失病，在成人期极难诊断，唯一诊断方法是珠蛋白基因分析。临床上，红细胞数正常或增高而血红蛋白无相应变化的非缺铁者，应疑及或拟诊此型。据测美洲25%的黑人属于此型。
2.轻型α珠蛋白生成障碍性贫血 轻型患者无临床症状及阳性体征，红细胞数常在5.0×1012/L以上，而血红蛋白仅在100～120g/L，为明显小细胞增高症。MCV 60～70fl，MCH 20～25pg。HbF正常、HbA2稍降。此为2个α基因缺失病，新生儿期血红蛋白Bart’s＞5%有助于诊断，成人期偶见H包涵体阳性者。
3.血红蛋白H病 血红蛋白H病是α珠蛋白生成障碍性贫血的重型，但临床症状并不太重，此型特点为新生儿期血中血红蛋白Bart’s达10%～40%，成人期血红蛋白成分中有5%～30%的HbH，多见于东南亚国家和我国南方，为3个α基因缺失的遗传病。HbA合成减少导致小细胞浅色素性贫血；HbH特易氧化形成包涵体而毒害红细胞膜，以致发生单核-组织细胞系统溶血，HbH氧亲和力10倍于HbA而释氧困难。上述多种因素导致患者相关的症状和体征，血红蛋白多在70～100g/L，贫血和脾脏肿大大多在1岁时出现，往往在感染、妊娠和接触氧化药物后加重。MCV、MCH明显下降之低色素性小细胞贫血，表现为浅色素性红细胞、小型红细胞、靶形红细胞多见，H包涵体阳性。骨髓象呈现为典型的慢性代偿性贫血征。临床上的慢性溶血症和继发病态均可不同程度表现。
4.胎儿水肿综合征 α珠蛋白生成障碍性贫血最严重的一种为4个α基因完全缺失的血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征。α肽链生成完全受抑，HbA、HbA2及HbF均不能合成，胎儿期的γ肽链自聚成γ4的四聚体。此种血红蛋白Bart’s占80%以上，其与氧亲和力特高，很难释放氧气，多数胎儿在28～38周内死于宫内，少数患儿在出生后几小时内死亡。患儿肝、脾肿大及全身水肿和严重贫血。外周血中红细胞明显大小不均、畸形和大量幼红细胞。网织红细胞增高可达60%。HbA、HbA2及HbF缺如，主要为Hb Bart’s及少量HbH。
【诊断和鉴别诊断】
α珠蛋白生成障碍性贫血的诊断，首先有确切的家族遗传史，患者的父母有一方甚至双方必带有患病的基因或明显类似疾病。α肽链是生命全过程组成任何正常血红蛋白的主链，α肽链的减少或缺失病在胎儿期或出生时显露，出生时就呈现病态是病史中的要点。胎儿水肿综合征死于宫内或出生当时，无必要述及。其余缺失1～3个肽链基因的患者随其缺失度在临床和实验中会呈现相应缺失度的变化。黄疸、脾脏肿大是本症的共性，但程度各异，应予关注。网织红细胞指数明显增高，是诊断该病的必备条件。浅色素性红细胞、MCV、MCH明显减低尤以MCV/RBC商值在15以下，骨髓象幼稚红细胞大量增生伴血红蛋白化延迟，对本病的诊断具有重要价值。骨髓组织细胞中储存铁丰富，常为小珠型。本病的最终诊断要依靠血红蛋白的出现类型，成熟红细胞中出现较多的H包涵体，血红蛋白电泳中出现HbH带、HbA2减少或消失。
α珠蛋白生成障碍性贫血的鉴别诊断，从不同的角度出发应着重在3种疾病上：①红细胞增多症：静止隐匿型患者，其血红蛋白代偿性变化，往往表现在以红细胞数量来弥补红细胞质量，从而表现在红细胞数量增多而血红蛋白浓度正常，而疑及红细胞增多症。其与真性红细胞增多症的雷同处在红细胞增多与脾脏增大，但后者不具有其他溶血特征，如未结合胆红素增高、网织红细胞指数增高、骨髓单纯红系代偿现象。后者骨髓组织红细胞储铁减少，而本病储铁增多。后者骨髓中巨核细胞倍体增多，而本症巨核细胞倍体分布曲线正常。继发性红细胞增多症与本病的雷同处除红细胞数增高外，其他无甚相似之处，而不同之处在继发性红细胞增多症往往有明确的原发病因可查。任何红细胞增多症的隐匿型珠蛋白生成障碍性贫血极简单而又极实用的方法是看红细胞大小与血红蛋白含量的有关数据。本症MCV、MCH明显减低是鉴别两病的重要依据。②缺铁性贫血：从红细胞大小及其血红蛋白含量有关数据的角度来看，缺铁性贫血与HbH病具有十分相似之处，常因误诊而进行有害无益的补铁治疗。两者的鉴别要点在于以下几个问题：HbH病总有黄疸和未结合胆红素增高血症，而缺铁性贫血没有或少有轻度未结合胆红素增高血症。脾脏肿大是HbH病的十分重要的现象，而缺铁性贫血本身不会有脾脏肿大现象。骨髓象中的幼红细胞两病均有血红蛋白化延迟或不足现象，但红系系统代偿性增生现象，缺铁性贫血略次于HbH病。骨髓中最根本的区别在于缺铁性者组织细胞内铁缺如，铁粒幼红细胞减少或消失，HbH病则不然。在判断血常规数据中，计算MCV/RBC的商值很有实用的鉴别意义，隐匿型和中、轻度贫血的珠蛋白生成障碍性贫血患者的商值多小于15，而缺铁性贫血患者不论贫血程度的轻重，均大于15。血清铁蛋白的检查和血红蛋白的有关检查，更具有鉴别意义。③β珠蛋白生成障碍性贫血：β珠蛋白生成障碍性贫血和α珠蛋白生成障碍性贫血均属于珠蛋白合成障碍而致小细胞浅色素性溶血性疾病，因而体征与实验雷同之处甚多，但治疗和预后各异，应予慎重鉴别。从病史上来看，β珠蛋白生成障碍性贫血多于1岁后发病，而α珠蛋白生成障碍性贫血者出生时就表现病态。骨髓象中虽均有明显红系统代偿和幼红细胞血红蛋白化不足的现象，但仔细观察会发现β珠蛋白生成障碍性贫血的晚期幼红细胞质中有蓝色点彩出现，α珠蛋白生成障碍性贫血的幼红细胞则无此情形。骨髓组织细胞内铁亦有助于两者的区别，β型患者组织细胞内铁会呈球菌型，此反映了本症主要有原位溶血状态，而α型患者无原位溶血情况，故无球菌型出现。
【治疗与预后】
α珠蛋白生成障碍性贫血的治疗与预后，随其类型和症状而异。静止隐匿预后良好，无需治疗，或偶尔补足少量叶酸。胎儿水肿综合征者没有治疗机会也没有必要治疗。轻型与HbH病患者根据病情按下述方法选择药物及手术治疗。
1.一般性药物 维生素E、维生素C可常规应用，其作用在于协助红细胞膜的稳定性和抗氧化能力，减轻溶血度。
2.造血原料药 溶血患者有大量红细胞代偿性增生，需要相应足够的造血原料，叶酸是最常缺乏的一种原料，每日补充5mg则可，含铁剂药物禁用。
3.阿魏酸钠（当归素） 其为中药当归和川芎的有效成分，可直接清除氧自由基，并可和红细胞膜不饱和脂肪酸结合形成复合物，使细胞膜免受损伤，很适合本症治疗，服用剂量为儿童150mg/d，成人300mg/d，分次服用。
4.脾脏切除术 本症的溶血部位主要在脾脏，因而适时切除肿大的脾脏为本病适宜的有效治疗方法。
α珠蛋白生成障碍性贫血的预后，除胎儿水肿综合征外均较好，输血慎重进行，不要强行要求患者有过高的血红蛋白浓度，儿童患者为不影响发育，以100g/L左右为宜，成人患者在80g/L以上则可，因输血会导致本病继发难治性铁末沉着症。同理，不要随意服用补血药，因补血药多含丰富的铁。
二、β珠蛋白生成障碍性贫血
β珠蛋白生成障碍性贫血俗称β地中海贫血，为常染色体显性遗传病，其β链的生成可部分障碍（β＋）或完全缺失（β0），虽α链生成正常，但不能组合α2β2四聚体，致HbA减少导致贫血，尽管相对增多的α链可与代偿性增高的δ链和γ链组合，使HbA2和HbF增高，但仍有大量多余的α链沉着于红细胞内形成包涵体。含有包涵体的幼红细胞主要在骨髓内大量死亡造成原位溶血为主现象，因为β珠蛋白生成障碍性贫血属于混合性部位溶血而表现相应的临床与实验上混合性溶血特征。患者由于HbA合成减少的贫血，由于双重部位的溶血，加之氧合力增高的HbF代偿性增多，上述三因素致使血液带氧减少及释氧困难。组织缺氧诱发促红细胞生成素合成和释放增加，致使红骨髓大量扩增而终至骨髓和造血状态的明显变化。根据病变与病程的差异，所有一切慢性溶血的临床、实验和并发症均可不同程度地表现。β珠蛋白生成障碍性贫血基因型与血红蛋白类型间的关系见表3-2。根据基因型的差异结合临床症状，可分为重型纯合子型和轻型杂合子型。
表3-2 β珠蛋白生成障碍性贫血的血红蛋白变化与基因型关系
【临床与实验】
1.重型纯合子（β0/β0、β＋/β＋、β0/β＋）型 重型纯合子型的基因型和表现型各异，多数患者表现为重症型。严重贫血导致了许多临床病征，长期心脏高排出量的心衰常为病儿的死亡原因。长期输血而使生命苟延至20～30岁者，终致血色沉着症的多器官病变，更多死于心脏损伤。脾脏巨大，骨质变化明显，出现髓外造血灶。黄疸、胆石症以及一系列慢性溶血症常并存。血红蛋白可低至20～30g/L，明显小细胞低色素贫血，MCV＜67fl，MCH、MCHC亦低。红细胞明显大小不均，畸形、靶细胞、扁平细胞、卵形细胞和碎裂细胞常见。网织红细胞指数明显升高，但由于有相当程度的原位溶血的无效造红，故其指数升高度不及典型的单核组织细胞系统溶血。骨髓红系极度增生，主要为中幼红及晚幼红细胞。晚幼红细胞明显血红蛋白化延迟，胞质中常现嗜碱性点彩，骨髓组织细胞含铁丰富，呈现球菌型及小珠型铁染色反应。血红蛋白电泳行为及各种血红蛋白组分，随基因型变化而异（表3-2）。
2.轻型杂合子（β＋/β、β0/β）型 轻型杂合子型多无症状，中度小细胞性贫血，常在妊娠、无关疾病或体检时发现。患者血中胆红素轻度增高或正常，血红蛋白浓度常在90～100g/L，亦有血红蛋白正常或接近正常而红细胞数增高者。其MCV 55～70fl，MCH＜22、MCV/RBC＜15。虽贫血轻微，但血片中显示红细胞大小不均、浅染、畸形及点彩。网织红细胞生成指数多大于3。骨髓中红系明显增生，晚幼红细胞质血红蛋白化征不足。骨髓组织细胞内铁呈球菌型和小珠型是其特征之一。HbA23.5%～7.0%，HbF正常或略高。
【诊断和鉴别诊断】
β珠蛋白生成障碍性贫血的诊断和α珠蛋白生成障碍性贫血一样，有明显的家族遗传史，其父母一方或双方必带有疾病基因或明显类似疾病。β肽链是组成成人血红蛋白肽链（α2β2）之一，在胎儿期HbA所占比例极少，β肽链的合成障碍无损于胎儿的健康，当患儿出生后6个月，HbF递减而需要HbA递增时，β肽链的合成减少则表现出病态，因而发病史有助于本病的诊断。血象中表现的浅色性小细胞现象，无论贫血有无，在排除缺铁因素后就应考虑本病的诊断。网织红细胞生成指数在本病中应无例外增高。其他如黄疸、脾脏肿大、胆石症、高未结合胆红素血症等有关溶血征的体征和实验，随病变基因的差别均可不同程度出现。骨髓红系明显增生伴幼红细胞血红蛋白不足征，加之晚期幼红细胞质中出现嗜碱性点彩，对本病诊断亦有重要意义。骨髓组织细胞内铁的有无及类型，在浅色素性贫血中对本病诊断亦有重要意义。但本症确诊，主要在血红蛋白类型和组分的变化，即HbF或HbA2的增高为本症目前在临床上的诊断依据。
β珠蛋白生成障碍性贫血的鉴别诊断与α珠蛋白生成障碍性贫血一样，从不同的角度出发应着重在以下几种疾病上。
1.红细胞增多症 某些轻型杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血患者，其单个红细胞内血红蛋白浓度的减少，由代偿性增生的红细胞数量来弥补，从而出现全血中血红蛋白浓度正常或略低，而红细胞数量却明显增高，导致红细胞增多症的假象。红细胞增多症与红细胞数量增高之轻型β珠蛋白生成障碍性贫血的体征、血象、骨髓象等许多异同之处，基本上同α珠蛋白生成障碍性贫血，在此不再一一赘述。鉴别要点最关键的实用数据在于患者血红蛋白浓度与红细胞数量的平行度与否。红细胞增多症不管是继发性还是原发性，其血红蛋白浓度总是平行于红细胞数量，而本症患者的血红蛋白浓度，毫无例外地明显低于相应的红细胞数量。
2.缺铁性贫血 缺铁性贫血是小细胞浅色素性贫血最常见的一种疾病，临床上将β珠蛋白生成障碍性贫血误诊为缺铁性贫血屡见不鲜，而铁剂的治疗对前者是绝对有害的，故在此鉴别诊断特别重要。β珠蛋白生成障碍性贫血属溶血性疾病，因而有关溶血征的症状、体征和实验结果的变化均会表现，如黄疸、脾脏肿大、颅面骨改变、网织红细胞指数和骨髓象改变等。要强调的是缺铁性贫血也有轻度原位溶血，表现在少数患者会呈现轻度黄疸征。缺铁性贫血者骨髓中晚期幼红细胞除表现为胞质中血红蛋白化不足（染色偏蓝、胞质稀少、胞质缘撕裂感）外，往往胞核有花瓣样畸形，其出现率与贫血度相平行。β珠蛋白生成障碍性贫血的晚期幼红细胞除血红蛋白化不足征外，往往有嗜碱点彩，少有细胞核的畸形变。在血常规中换算的MCV/RBC商值在鉴别两者轻中型病例中有方便实用的意义，即＜15提示珠蛋白生成障碍性贫血。当然最终的根据在于血红蛋白分析和铁有关的检查。
3.α珠蛋白生成障碍性贫血 详见α珠蛋白生成障碍性贫血的鉴别诊断章节。
4.巨细胞性贫血 本病是典型的原位溶血代表，由于DNA合成障碍而生成的巨幼红细胞，大量在骨髓中死亡，导致血中未结合胆红素增高、黄疸。从而疑似一般性的溶血。β珠蛋白生成障碍性可由于长期红系代偿性增生而致体内叶酸缺乏，从而继发幼红细胞巨变的骨髓象会误诊为巨幼细胞性贫血。鉴别诊断应着重在网织红细胞生成指数，成熟红细胞形态，MCV及脾脏变化上。巨细胞性贫血的网织红细胞生成指数极低、成熟红细胞胞体偏大、MCV＞100fl、无脾脏肿大情况，而珠蛋白生成障碍性贫血患者，这些指标却正好与巨细胞性贫血相反。
【治疗与预后】
β珠蛋白生成障碍性贫血的治疗与预后随其病态的有无与轻重而异。无明显贫血或轻度贫血者，适时补足叶酸即可，预后良好。贫血度较重，脾脏肿大者酌情而定。
1.一般性药物 常规应用维生素C、维生素E，来协助红细胞的抗氧化能力和稳定红细胞膜，达到减轻溶血度的作用。
2.造血原料 患者始终处于红细胞生成的代偿状态，须有足够的造血原料补充。叶酸是必不可少的而体内又不断消耗的造血原料，每日补充5mg。铁剂虽属重要的造血原料，但体内处于循环利用状态，加之本病肠道摄铁力增加或输血原因，铁处于过多状态，故不需要也不能补铁，所有“补血药”含铁，故不要盲目服用“补血药”。
3.γ肽链基因激活剂 β肽链合成的减少，可用药物激活γ肽链基因来用γ肽链替补β肽链，达到提高HbF（α2γ2）来弥补减少的HbA（α2β2）的目的。常用羟基脲平均每日每千克体重10mg，具体服用方法与剂量随机而定。盐酸山莨菪碱和丙戊酸亦具有活化作用，鉴于这两种药物毒性低、成本低，可以联合应用。
4.阿魏酸钠（当归素） 用于治疗α珠蛋白生成障碍性贫血的该药亦适用于本病，参见α珠蛋白生成障碍性贫血章节。
5.α肽链合成抑制剂 血红蛋白结构中β肽链的减少，则显得α肽链相对增多，过高的α肽链沉着是本病的重要溶血原因。异烟肼具有抑制α肽链的合成作用，可使α/β肽链高比值降至接近正常。剂量为每日每千克体重20～30mg，连用一周再停药一周，如此反复，见效后酌情减量。服用全程中加服维生素B6。
6.输血 贫血严重者适度输血，一般维持患者血红蛋白浓度80g左右则可，发育中的儿童可适当调高。鉴于每受血100ml就有50mg铁进入体内，多次输血是继发性铁末沉着症的主因，从而加重患者病态和加速患者的死亡。
7.铁螯合剂 人体内的铁基本处于封闭式重复循环利用状态，溶血性疾病并不乏铁，但因贫血状态患者常接受富铁的“补血”药疗与食疗，提供了肠道充裕的摄铁来源。伴随骨髓红系代偿增生状态，肠道摄铁率增加。合理或不合理的输血，每百毫升血液带入体内50mg铁。上述诸多因素迟早导致血色沉着症。为了预防和治疗此症，需用祛铁铵来螯合并排泄体内多余的铁。给药方法：①每次输血时在血中加入500～1 000mg量；②腹部皮下滴注，每千克体重20～40mg，持续10h左右。输注该药时同步使用维生素C，可使铁排量提高1倍。
8.脾脏切除术 脾脏切除术对本病贫血度和其他症状的缓解有一定的作用，但必须依据年龄、贫血度、药效、脾脏肿大度等综合权衡，适时进行。
9.造血干细胞移植术 重症纯合子患者，预后凶险，各种条件许可时可考虑干细胞移植术。
三、δ珠蛋白生成障碍性贫血
δ珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性δ珠蛋白肽链合成受抑的病症，依据其肽链的受抑程度可分为δ0（δ珠蛋白合成完全受抑）型和δ＋（δ珠蛋白合成部分受抑）型。由于δ珠蛋白肽链在人体血红蛋白组合中仅占极少成分，所以不管是δ0型或δ＋型，不管是纯合子或杂合子型均无临床症状和贫血表现。在实验中发现HbA2（α2δ2）减少或缺如，而HbA和HbF均正常。其发病率很难确切统计，因该症遗传患者无病态表现而视作正常人。
四、δβ珠蛋白生成障碍性贫血
δ珠蛋白肽链与β珠蛋白肽链的合成同时受抑者，为δβ0珠蛋白生成障碍性贫血。杂合子患者轻度贫血或不贫血，一定程度的小细胞低血红蛋白的红细胞数据表现，HbA2正常或偏低，HbF（α2γ2）增高，其分布在半数的红细胞中。纯合子患者有轻度至中度贫血，脾脏轻度至中度肿大，溶血发作时可出现黄疸，预后一般良好。红细胞血红蛋白化不足症及代偿性增生症呈现。HbF分布于所有的红细胞中，HbA和HbA2缺如。
五、εγδβ珠蛋白生成障碍性贫血
该病是一种遗传性多肽链合成障碍病，以全部β类功能珠蛋白基因表达抑制为特征。此种珠蛋白生成障碍性贫血很少见，杂合子状态患者表现为新生儿期有较严重的溶血、黄疸、脾脏肿大、MCV、MCH降低，血中有较多靶形细胞。患者在6个月龄后，γ链转变成β链，贫血逐渐改善。成人患者仅有轻度贫血或不贫血，MCV、MCH减少，HbA2、HbF基本正常，预后良好，无需治疗。纯合子患者未见文献报道。
六、遗传性胎儿血红蛋白持续增高综合征
人类γ珠蛋白基因主要在胎儿期红细胞中表达，出生后逐渐关闭。成人红细胞中胎儿血红蛋白（α2γ2）甚微，某些β珠蛋白基因突变，会影响到γ珠蛋白基因发育与开关，从而导致遗传性胎儿血红蛋白持续增高综合征（hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH）或另一类（δβ）0珠蛋白生成障碍性贫血的胎儿血红蛋白持续征。虽然两者都具有在成人红细胞中HbF高水平表达的共同特征，但在表型上和分子特征上均存在差别。一般来说，HPFH者的血红蛋白浓度及红细胞体积正常或接近正常，α珠蛋白肽链和非α珠蛋白肽链之间处于平衡状态。这些与β珠蛋白生成障碍性贫血以及（δβ）0珠蛋白生成障碍性胎儿血红蛋白持续征不同。
HPFH是一种良性遗传性疾病，当其与β珠蛋白生成障碍性贫血或镰形细胞贫血共同存在于某一杂合子时，患者红细胞中的HbF可以缓解其临床症状。目前，该病的分类主要以其分子特征为基础，同HPFH表型相关的β珠蛋白基因簇内的突变包括DNA缺失称为缺失型HPFH，γ珠蛋白基因启动子区的点突变或小缺失称为非缺失型HPFH。该综合征依据其分子特征结合种族差异有作者将缺失型HPFH又进一步分为7型，将HPFH非缺失型分为20型。杂合子患者HbF多在10%～30%，纯合子患者HbF为100%。此种胎儿血红蛋白均匀分布于红细胞间，此可通过红细胞酸洗脱实验与其他伴有HbF增高的疾患相鉴别。
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