其他遗传性红细胞膜病

第四节　其他遗传性红细胞膜病

除了红细胞膜骨架蛋白、内在蛋白和脂筏蛋白缺陷引起的遗传性球形红细胞增多症（HS）、遗传性椭圆红细胞增多症（HE）和遗传性口形红细胞增多症（HST）以外，还有一些涉及红细胞膜血型抗原缺陷、红细胞膜脂质代谢异常等原因引起的遗传性红细胞膜病，发病率相对较低，有口形、棘形、靶形等形态学异常，可出现溶血症状，也有一些红细胞形态学改变的遗传病以其他系统病症为主要表现。排除其他病特别是肝脏疾病引起的继发性红细胞形态学变化对鉴别诊断非常重要。

遗传性血型抗原缺乏性溶血性贫血见于Rh缺乏综合征和McLeod表型综合征。在形态学上，RhDS有口形红细胞增多表现，而McLeod PS为棘形红细胞增多表现，相类似表现的疾病还有舞蹈病伴棘红细胞增多综合征。遗传性脂代谢异常导致红细胞形态改变的疾病有多种，遗传性β^-脂蛋白缺乏症有红细胞棘形改变，家族性高密度脂蛋白缺乏有口形红细胞增多，家族性卵磷脂-胆固醇酰基转移酶缺乏症和高磷脂酰胆碱溶血性贫血均表现为靶形红细胞增多。根据临床表现，又可将红细胞棘形变化伴有溶血和神经系统病症的舞蹈病伴棘红细胞增多综合征、McLeod表型综合征和遗传性β^-脂蛋白缺乏症统称为神经棘红细胞增多症（neuroacanthocytosis）。

一、Rh缺乏综合征（Rh deficiency syndrome，RhDS）

Rh血型的相关基因缺失或表达异常，导致Rh血型抗原部分缺乏（Rh mod）或完全缺失（Rh null），红细胞发生口形和其他异形变化，引起溶血。

【发病机制】

每个红细胞上约有20 000～30 000个拷贝Rh抗原，在SDS-PAGE电泳分析中泳动距离位于低分子穿膜蛋白区域（分子量28 000～30 000）。Rh基因经不同位点剪接，形成两个密切关联基因，一个编码D肽链，另一个编码Cc和Ee蛋白，均称为Rh蛋白。Rh蛋白是红细胞膜多元复合物的重要构成蛋白，Rh复合物包括Rh蛋白、Rh相联的糖蛋白（Rhassociated glycoproteins，RhAG）、CD47、LW、血型糖蛋白B（glycophorin B，GPB）和4.2蛋白。Rh-RhAG复合物通过与锚蛋白（ankyrin）相互作用，将膜骨架连接于脂质双层膜上。

Rh null红细胞缺乏Rh抗原，相关联的其他血型抗原和膜蛋白也会减少或缺失，如LW、Fy5、Ss、U、Duclos抗原、RhAG、GPB、CD47及4.2蛋白。细胞内阳离子和水减少，细胞密度增加，细胞呈脱水状态。钾转运和Na^＋/K＋泵活力增高，可能与网织红细胞增多有关。磷脂不对称性有改变。

无效等位基因型（amorph type）与编码RhD和RhE的RH30位点缺陷有关，调控型（regulatory type）为RH50位点突变所致。Rh-RhAG复合物若缺失一条链，就不能完成膜转运功能和进行膜蛋白组装。某些遗传突变发生在RhAG基因（6p21.1-p11），结果完全缺失RhAG，产生Rh null综合征。

【临床表现与诊断指标】

RhDS为常染色体隐性遗传，比较罕见，发病率约为1/600万。RhDS有溶血指征，可表现轻至中度贫血、网织红细胞计数增高、脾脏肿大。外周红细胞形态介于HS和HST之间，口形变化为主，有时可伴有球形。

RhDS患者的MCV和MCHC正常但渗透脆性增加，此点可与遗传性口形细胞增多症（HST）区别，HST的MCV和MCHC有明显增高，渗透脆性在HST亚型OHST（过度充水口形细胞增多症）可有增高，在其他亚型无明显增高。进行Rh抗原表达试验可以确诊。

【治疗】

脾切除可改善临床症状。

二、McLeod表型综合征（McLeod phenotype syndrom，McLeod PS，麦克劳德表型综合征）

McLeod PS系红细胞缺乏Kell血型系统中的Kx抗原而引起的溶血性疾病，由于Kx抗原缺乏，导致Kell抗原表达明显减少，红细胞呈棘形变化。

【发病机制】

McLeod血型表型是伴X染色体异常的Kell血型，Kell抗原由两种蛋白质组成：一种相对分子质量37 000蛋白携带Kx抗原，为Kell抗原表达所必需的前体分子；另一种相对分子质量93 000蛋白携带Kell血型抗原。XK基因编码的产物Kx是Kell抗原整合入膜的运载体，McLeod PS的XK基因有缺陷，编码异常的444个氨基酸残基，影响Kell抗原整合与表达。

McLeod PS红细胞检测不出Kx抗原，Kell抗原含量也明显减少。须注意区别，Kell抗原完全缺失的Kell null（K₀）与Kx抗原缺失的McLeod PS在红细胞形态上、抗原表达上和染色体定位上均不同，Kell null红细胞形态正常，单独缺失携带相对分子质量93 000糖蛋白的Kell抗原，而Kx抗原含量则成倍增加。Kell抗原的基因定位于常染色体。

McLeod PS棘红细胞形成机制不完全明了，可能与脂质双层膜的内侧膜和外侧膜表面积不对称有关。对其他棘红细胞增多疾病的研究提示，双层脂膜的外层膜表面积扩展，大于内侧膜表面积，可导致外膜皱缩并向外形成棘状凸起。实验观察到，使用某些化学试剂或药物扩张质膜的内侧脂质层，可以纠正棘红细胞形态转至正常形态。

McLeod PS红细胞膜蛋白、膜脂质含量和膜脂流动性均正常，但膜对水和离子运输功能有异常变化，膜的稳定性和红细胞变形性下降，产生溶血症状。

【临床表现与诊断治疗】

McLeod PS患者红细胞和白细胞对Kell抗血清反应减弱，Kx抗原检测缺如。外周血棘形红细胞可达25%～85%，产生溶血症状，低龄幼儿表现较明显。缺乏Kx的男性半合子有数量不等的棘红细胞（8%～85%），轻度贫血。根据X染色体失活的Lyon假说，由于红细胞镶嵌现象，女性杂合子携带者外周血涂片可能偶见棘红细胞。X染色体失活的女性具有更为严重的溶血症状。

在某些McLeod PS患者，出现迟发性肌病或舞蹈病，还可发生儿童慢性肉芽肿病、视网膜色素变性、进行性假肥大性肌营养不良（杜氏肌营养不良，Duchenne muscular dystrophy）。这是因为这些疾病的基因位点靠近X染色体（Xp21），产生了具有多种临床表现的邻近基因综合征（contiguous gene syndromes），以此可以解释在肌营养失调或有McLeod PS的舞蹈病患者可出现棘红细胞或口形细胞。

多数患者轻度贫血，溶血代偿良好，治疗以对症处理为主。

【鉴别诊断】

棘红细胞明显增多可见于终末期肝病、先天性无β^-脂蛋白血症和舞蹈病-棘红细胞增多综合征等，棘红细胞少量增加可见于脱水口形细胞增多症、遗传性球形红细胞增多症、遗传性红细胞丙酮酸激酶缺乏症、遗传性珠蛋白生成障碍性贫血等。

三、舞蹈病伴棘红细胞增多综合征（chorea-acanthorytosis syndrome）

舞蹈病伴棘红细胞增多综合征为常染色体隐性遗传病，成年期发病，有多种神经系统异常的症状，包括肢体张力减低、钟摆样反射和快速抽动等舞蹈病症状，以及进行性口面运动障碍，伴面肌局部抽搐、咬舌、神经肌肉低张力和肌萎缩。患者外周血红细胞有棘形变化，数量不等，但是没有贫血，红细胞寿命正常或略微下降。

红细胞棘变原因不明，血脂和红细胞膜脂中不饱和脂肪酸含量增多，可能引起红细胞膜脂流动性减弱。还有一些膜分析结果显示异常，但其病理意义尚不明确，包括膜内颗粒分布不均、红细胞膜肌动蛋白（actin）结合蛋白dematin（即带4.9蛋白）的磷酸化异常、转谷氨酰胺酶产物蓄积、带3蛋白结构与功能改变等。

舞蹈病伴棘红细胞增多综合征的基因克隆研究和计算机检索结果显示该病不同于任何已知的人类基因家族性疾病，其结构基因基序仍未明确。

四、遗传性β-脂蛋白缺乏症（无β脂蛋白血症，abetalipoproteinemia，ABL）

遗传性无β脂蛋白血症为脂代谢异常引起的罕见的常染色体隐性遗传病，以棘红细胞增多、多系统疾病表现为特征，如脂肪吸收不良相关的乳糜泻、非典型色素性视网膜炎、渐进性共济失调神经系统疾病等。

【病理机制】

本病红细胞棘变原因不在红细胞自身缺陷，而是因血脂代谢异常所致，主要分子缺陷发生在载脂蛋白B基因。B载脂蛋白（B100和B48）由2号染色体短臂上同一种基因不同转录而产生，检测基因和mRNA，未见异常，可能是翻译后修饰异常，导致肝细胞可以合成但不能分泌载脂蛋白B，即不能向血浆运送β脂蛋白。有些患者病因为微粒体三酰甘油转运蛋白发生量或质的改变，而这种转运蛋白是组织特异性成分，为含有载脂蛋白B的脂蛋白分泌所必需，可促使磷脂膜表面的三酰甘油、酯化胆固醇和磷脂转运，所以三酰甘油转运蛋白缺陷结果也导致血浆缺乏载脂蛋白B，包括缺乏乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL，转运三酰甘油）、低密度脂蛋白（LDL，产生VLDL，转运胆固醇）。最终三酰甘油不能从肠道黏膜转运，血浆几乎无三酰甘油，血浆胆固醇和磷脂明显减少，伴随鞘磷脂相对增多。

β^-脂蛋白缺乏症的棘红细胞继发于脂代谢异常。红系前体细胞形态正常，在血液循环中，随着细胞成熟与老化，红细胞渐变为棘红细胞。患者棘红细胞膜脂质和磷脂总含量正常，但磷脂组分异常，表现为鞘磷脂（sphingomyelin，SM）净值增多，磷脂酰胆碱（PC）减少，PC/SM比值倒置。由于血浆脂质与红细胞膜脂存在迅速交换，所以膜脂异常也可以反映血脂异常。与严重肝病靴刺形红细胞贫血不同的是，β^-脂蛋白缺乏症的红细胞膜胆固醇含量正常或仅轻微增高。红细胞棘变的确切原因不明，有实验提示红细胞脂质双层膜的外膜表面积相对于内膜而言有所增加，主要分布于膜外侧的神经鞘磷脂增多可能使膜外层扩大而产生棘变。其他脂代谢异常还表现为血清卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT）活力低下（可降至正常的40%），另外，由于脂溶性的维生素E吸收不良，患者细胞膜和血浆脂质对氧化损伤的敏感性增加。这些变化是否对棘红细胞的生成有作用尚不清楚。

【临床表现和实验诊断】

患者出生数月内即可表现出症状，因脂肪吸收不良而有脂肪泻，其他营养物质吸收正常。小肠组织活检见黏膜细胞充满脂滴。患者呈低脂血症，血脂测定显示β^-脂蛋白缺乏，各类血脂成分（三酰甘油、胆固醇、磷脂）均明显低于正常值下限。其他系统症状表现包括视网膜色素变性、具有意向性震颤的渐进性共济失调。

血液学变化表现为轻度正细胞性贫血，带有大量棘红细胞（50%～90%），网织红细胞计数正常或轻度增高。红细胞渗透脆性正常或轻度下降，但自溶试验增高，在切变力作用下的变形能力减弱、机械脆性增加。由于脂溶性维生素K吸收障碍而缺乏，可表现为凝血酶原时间延长，患者血小板功能正常。如果患者除了脂肪吸收不良还伴有铁和叶酸缺乏，可以出现较严重的贫血。一般成年期患者贫血轻微或无贫血，婴幼儿期发病者贫血及其他病症均严重，常于中青年期（20～40岁）因病情加重而死亡。

常染色体隐性遗传的无β脂蛋白血症应当与家族性低β脂蛋白血症（familial hypobetalipoproteinemia）相区别，尽管两者临床症状相似，但后者症状较轻微，患者双亲外周血片偶见棘红细胞，血浆LDL下降。家族性低β脂蛋白血症的载脂蛋白B基因可发生多种突变，导致转录或翻译异常。载脂蛋白B100单独缺乏也可产生不同程度的红细胞棘变，但是不伴有贫血。

【治疗】

无特殊有效疗法。治疗上需要饮食限制三酰甘油，并提供脂溶性维生素A、维生素K、维生素D和维生素E。维生素E可以稳定或改善视网膜和神经肌肉症状。溶血性贫血对症处理，需防治铁和叶酸缺乏，以免加重病情。

五、遗传性高磷脂酰胆碱溶血性贫血（high phosphatidylcholine hemolytic anemia，HPCHA）

高磷脂酰胆碱溶血性贫血为先天性膜脂质代谢异常疾病，常染色体显性遗传。患者血脂各项指标正常，但红细胞膜脂异常，表现为磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）和胆固醇含量异常升高，使膜磷脂与膜胆固醇之间的比例失调，膜脂质流动性减低、变形性下降而引起溶血。由于过量膜胆固醇存在使膜含量过载、表面积增大，MCV和MCH明显增高，红细胞出现靶形变化。患者轻至中度贫血，也有黄疸、脾大而无明显贫血者。分子病变机制尚不明了。治疗上对症处理，有报道对脾切无效的HPCHA，用降血脂药消胆胺4g/次，2次/日，辅以叶酸和低脂饮食，可以改善症状。

遗传性血红蛋白病如各型地中海贫血的外周血片易见靶形红细胞，但是这类疾病的靶形细胞形成原因与HPCHA不同，是由于血红蛋白合成障碍、红细胞内容物减少使得膜表面积相对增加而呈靶形，所以细胞体积明显缩小，MCV和MCH均减低，有别于脂代谢异常导致的正细胞性或大细胞性靶形变化。

六、卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏症（lecithin cholesterol acyltransferase deficiency）

卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）也是先天性膜脂质代谢异常疾病，属常染色体显性遗传。LCAT催化磷酯酰胆碱中的脂肪酸向胆固醇转移，LCAT作为高密度脂蛋白LDL组成中的复合物在血浆不断循环。家族性的LCAT缺乏症患者临床表现轻度溶血，因代偿性红系增生减弱而出现轻度贫血，外周血涂片有靶形红细胞。靶形红细胞膜的游离胆固醇及磷脂酰胆碱（PC）均明显增多，而神经鞘磷脂（SM）和磷脂酰乙醇胺（PE）有不同程度的减少，膜脂质总体相对含量增加、膜表面积/体积比增大而致靶形变化。

脂代谢异常还表现为高脂血症、过早出现动脉粥样硬化、角膜混浊、慢性间质性肾炎、蛋白尿等全身症状。此外，LCAT缺乏症患者骨髓穿刺和活检病理显示可见泡沫细胞和海蓝组织细胞，这些病症可与HPCHA区别诊断。严重肝病可致获得性LCAT缺乏，可出现靶形红细胞，应予鉴别。

七、家族性高密度脂蛋白缺乏（familial deficiency of high-density lipoproteins）

患者严重缺乏或缺失高密度脂蛋白（HDL），导致酯化胆固醇在多种组织中蓄积，产生巨大橙色扁桃体、肝脾肿大等临床症状。血液学改变呈口形红细胞增多为特征的中重度溶血性贫血。膜脂分析显示游离胆固醇含量低下，胆固醇/磷脂比例降低，磷脂酰胆碱相对增多而鞘磷脂减少。

（李津婴）