其他与溶血有关的红细胞代谢酶

第五节　其他与溶血有关的红细胞代谢酶

一、乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE，EC 3.1.1.7）广泛存在于神经系统和肌肉组织，催化神经介质乙酰胆碱的水解反应。AchE在红细胞中为膜绑酶，其功能尚不明确，在膜蛋白电泳中迁移率位于band 3区域，随着红细胞成熟过程发展，AchE会逐渐减少。早在1959年就观察到，与正常红细胞相比，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）红细胞AchE明显减少或缺失。

PNH定义为后天获得性的造血干细胞克隆性疾病，异常克隆细胞缺乏磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）锚联蛋白，这些蛋白质包括补体调节蛋白衰变加速因子（CD55）、膜攻击复合物抑制因子（CD59）和AchE等等。CD55^-/CD59^-均阴性的细胞群为补体敏感细胞群，与PNH补体激发的血管内溶血机制有关。流式细胞仪分析PNH红细胞，CD55阴性细胞并存AchE阴性。文献报道一例10岁男童溶血发病初期Ham’s test阴性，红细胞AchE活力正常。甲泼尼龙冲击疗法治疗无效，一年后复查Ham’s试验阳性，红细胞AchE活力下降。研究结果表明AchE参与PNH病理过程。

二、尿卟啉原Ⅲ合酶

尿卟啉原Ⅲ合酶（uroporphyrinogenⅢsynthase，UROS，EC 4.2.1.75）又名尿卟啉原Ⅲ同合酶（uroporphyrinogenⅢcosynthase，UⅢC），此酶遗传缺陷可以引起先天性红细胞生成性卟啉症（congenital erythropoietic porphyria，CEP），属于卟啉病。卟啉又名比咯紫质，所以卟啉病又名紫质病，这是一组卟啉或其前体在体内蓄积而导致的疾病，涉及血红素合成过程多种代谢酶的遗传缺陷或后天损伤，主要临床表现有皮肤光敏损伤、神经精神病变和急腹痛三大症候群。按照病因和临床症状分类，可将卟啉病细分为12种之多，其中CEP明确可伴发溶血性贫血。

【病理机制】

尿卟啉原Ⅲ合酶（UROS）的基因UROS定位于染色体10q25.2～q26.3，已鉴定18种以上基因突变型，其中C73R是突变热点。这些突变均影响UROS活力。正常时，UROS催化羟甲基胆色烷转化生成尿卟啉原Ⅲ，而尿卟啉原Ⅲ是细胞内所有四吡咯化合物包括血红素、叶绿素和胆色素类的前体物质。在血红素合成中，从甘氨酸和琥珀酰辅酶A开始到血红素合成完毕需要8种酶催化，UROS是这一合成过程中的第4个催化酶。UROS缺乏可使尿卟啉原Ⅲ合成受阻，羟甲基胆色烷蓄积，自发转换生成尿卟啉原Ⅰ，再脱羧为粪卟啉原Ⅰ。尿卟啉原Ⅰ和粪卟啉原Ⅰ进一步代谢为尿卟啉Ⅰ、粪卟啉Ⅰ，这些卟啉代谢物作为内源性感光物质随血液循环在机体所有组织中蓄积。用荧光灯检查牙齿、巩膜、尿液可见卟啉发光，特别是在波长400～410nm发射红荧光，肉眼观察可见蓝色或棕红色。蓄积的卟啉代谢物受光能激发后，经能量释放反应产生氧游离基而损伤组织，特别是皮肤光敏损伤。红细胞内过量卟啉使细胞渗透脆性增加而破裂，导致慢性溶血性贫血。血红素合成途径受阻，红系无效生成（即骨髓原位溶血）增多，结果锌原卟啉（zinc protoporphyrin，ZPP）水平增高，许多带荧光的有核红细胞可出现在骨髓和外周血涂片中。尿卟啉Ⅰ、粪卟啉Ⅰ可随粪便大量排出。

【临床表现】

先天性红细胞生成性卟啉症（CEP）为常染色体隐性遗传的罕见病，是最少见的一种卟啉代谢异常疾病，1874年首例报道，1911年定名为Gunther’s病，100余年报道不到150例。CEP多在婴幼儿期发病，主要表现为皮肤损害和溶血性贫血。患儿最初出现粉红色或酒红色尿，暴露于日光出现强烈光敏感性皮肤损害，包括暴露部位皮肤出现红斑、疱疹、溃烂、瘢痕化、色素沉着、口腔黏膜可出现红色斑点等。患者还可出现眼部病变，包括结膜炎、睑缘炎、畏光、白内障、角膜瘢痕、丧失睫毛和眉毛。溶血性贫血多为轻至中度，有脾肿大，偶尔也可见肝肿大。脾脏肿大扣留血小板也可导致血小板减少。成年人可有多毛症和严重骨质溶解、骨骼脆弱易碎、肢端骨骼变形，因避光而缺乏维生素D可能也是原因之一。患者常因累及多系统而使寿命缩短。

【诊断与鉴别诊断】

（1）首诊症状为光敏性皮肤损伤、粉色尿和红牙。皮肤损伤易继发细菌感染而溃烂，纵深至韧带或骨组织，愈后外貌类似麻风。肉眼观察牙齿可呈黯蓝、红褐色，荧光灯下显示红色。

（2）血液中的红细胞和骨髓中的幼红细胞核含大量尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ，紫外灯下呈现红荧光。红细胞超高含量的尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ可与其他类型的卟啉病区别。

（3）尿中大量尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ，以尿卟啉Ⅰ为主，尿色淡红至棕红。粪中仅含大量粪卟啉Ⅰ。

（4）纯合子UROS活力为正常对照的0～40%，携带者酶活力约为50%。

（5）有溶血性贫血指征，贫血、脾大、网织红细胞计数升高、间接胆红素升高等。此项可与其他类型的卟啉病区别。

【治疗与预防】

尚无有效药物治疗方法。①避免日晒，穿保护性衣服。可涂抹氧化锌类软膏护肤。②皮肤破损后注意防治感染，以减少瘢痕和变形。③重度贫血需输血治疗，以纠正贫血、减少卟啉中间产物生成。脾切除能改善溶血性贫血症状。④骨髓移植已有成功病例报道，可以纠正临床症状。一例同胞间骨髓移植15个月后检查，除了还有红牙以外，其他症状均恢复正常，UⅢC水平、粪便和红细胞卟啉代谢几乎完全达到正常水平。

（李津婴）