药物诱发的免疫性溶血性贫血

第二节　药物诱发的免疫性溶血性贫血

药物诱发的免疫性溶血性贫血（drug-induced immunohemolytic anemia）是由于药物与组织蛋白质结合成药物-蛋白复合体后，产生对该药物的特异性抗体，通过免疫反应而引起的溶血性贫血。一般可分为4种类型。

一、免疫复合物型

（一）病因与发病机制

药物作为半抗原，和血清蛋白质结合而成完全抗原，刺激体内抗体生成。如重复应用该药，即形成药物-抗体（免疫）复合物，吸附在红细胞膜上并激活补体，破坏红细胞而造成血管内溶血，称为免疫复合物型溶血性贫血。其代表药物为1954年由Harris报道的垸波芬，之后陆续报道的药物有20种左右，如对氨水杨酸、异烟肼、利福平、奎尼丁、奎宁、非那西丁、氨基比林、安乃近、磺胺药、安他唑啉、氯丙嗪、氯磺丙脲及胰岛素等。但发生率均不高。

（二）临床表现

急性起病。所需药物剂量很少，但一定有用药史。表现为急性发作的血管内溶血，个别病例可出现急性肾衰竭。贫血程度常严重，并伴有球形红细胞及血小板增多。停用药物后溶血持续几天即很快消失，血象在2～3周内可恢复正常。

（三）血清学检查

抗人球蛋白试验阳性，补体C3亦阳性，抗体系IgM或IgG型，常需结合补体。患者血清中抗体仅在药物存在时才能与正常红细胞发生反应。血清抗体与药物一起可使体外酶处理正常红细胞发生溶血。一些药物在某些患者也可引起免疫性血小板或粒细胞减少，但同时发生免疫性溶血或血小板减少者很罕见。

二、半抗原细胞型

（一）病因与发病机制

青霉素或其代谢产物与红细胞膜紧密结合，与其他药物不同，不易被洗脱，一般均系超大剂量，为1 200万～1 500万U/d，并持续相当时期。青霉素作用似半抗原，与红细胞膜及血清内蛋白质形成完全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞膜上的药物发生反应，导致红细胞破坏，故称为药物吸附型或半抗原红细胞型溶血。其代表药物除1958年首先由Ley报道的青霉素外，尚有氨苄西林、甲氧西林等，报道已超过20例。

（二）临床表现

非急性起病，但亦稍快。过去均由服用该药物史，也可能在长期用药过程中发生。部分患者在溶血前有皮疹及发热等过敏反应现象。溶血类型主要为血管外，贫血程度相对较轻。血片中球形细胞少见，少数可有嗜酸性粒细胞增多。停用药物后几天或几星期溶血缓解。

（三）血清学检查

抗人球蛋白试验直接呈强阳性，细胞膜上抗体几乎都是IgG，但血清中抗体仅与有药物吸附的红细胞才发生作用，故间接反应阴性。

三、自身免疫型

（一）病因与发病机制

药物与红细胞膜上蛋白质结合后改变膜上的抗原决定簇，产生细胞自身抗体，破坏红细胞而溶血，称为自身免疫型溶血。其代表药物为1966年Worlledge首先报道的甲基多巴，此外，尚有左旋多巴、甲芬那酸（mefenamic acid）等药物。

（二）临床表现

慢性起病。有长期服用该药史，一般在3个月后，多数在半年后，也有少数病例在用药3年后才发生。溶血类型为血管外。临床表现与原发性免疫性溶血性贫血者不能区别，疾病发展较慢，溶血多为轻至中度。血片中球形红细胞并不多见。停用药物后病情常会持续1个月至2年。

（三）血清学检查

抗人球蛋白试验直接及间接均呈阳性，抗体系IgG，并可有Rh特异性，多无补体结合。文献报道在高加索人中应用甲基多巴后，可发生无症状的抗人球蛋白试验阳性者达15%。阳性试验的发生与药物总剂量无关，但如每天剂量超过2.25g较易发生。个别病例若继续应用该药，抗人球蛋白试验也会转阴。药物尚可引起抗核因子或LE细胞试验阳性。前者为11%～15%，后者约为5%，多见于女性。患者多无红斑狼疮的表现。

四、非免疫蛋白质吸附型

药物引起红细胞膜的改变，导致红细胞非免疫性的吸附蛋白质，主要是β^-球蛋白及γ-球蛋白，因而引起抗人球蛋白试验直接阳性。其代表药物为头孢噻吩，一般常用剂量即可在1周后引起溶血，为血管外溶血，但也有报道抗人球蛋白试验阳性而并无溶血反应者。

五、治疗及预后

（1）立即停用有关药物是至关重要的措施。

（2）免疫复合物型引起的血管内溶血，除贫血外，尚应积极处理急性肾衰竭或弥漫性血管内凝血等严重并发症。

（3）贫血程度严重而可能威胁生命时，应输三洗红细胞抢救，但须严格血型鉴定及交叉配伍，并严密观察输血过程，及时处理输血反应。

（4）轻度贫血一般不需特殊处理。

（5）自身免疫型引起的溶血，应使用肾上腺皮质激素，有助于病情的恢复，但在其他类型不一定要用肾上腺皮质激素。

（6）一般在停用药物后预后良好，偶见严重溶血而并发肾衰竭者。