生物因素所致溶血性贫血

第三节　生物因素所致溶血性贫血

生物因素包括生物毒素（动物及植物）和微生物毒素（原虫及细菌）。

一、生物毒素

（一）蛇毒

1.病因与发病机制　我国有毒蛇约50种，其中对人、畜有生命危害的剧毒蛇主要有眼镜蛇、眼镜王蛇、银环蛇、金环蛇、小头海蛇、环纹海蛇、青环海蛇、平颏海蛇、海蝰、圆斑蝰蛇、蝮蛇等，大多分布在长江以南地区。一般多于野外作业或野外夜行时被蛇咬伤，由毒腺排出的毒液进入人体内所致。其主要成分为毒性蛋白，含有多种生物活性物质，主要有神经毒素、心脏毒素、细胞毒素、凝血毒素和抗凝血毒素、溶血毒素、出血毒素、肌坏死毒素和肾毒性毒素等。有的蛇毒蛋白具有一定的酶活性，已报道的蛇毒酶有40余种，酶活性比较清楚的有10余种，如蛋白水解酶、磷脂酶A、磷酸二酯酶、磷酸单酯酶、精氨酸酯水解酶、乙酰胆碱酯酶和L-氨基酸氧化酶等。其中，磷脂酶A和溶血有关。

各种蛇毒均含有溶血毒素，眼镜蛇科含量较高，蝮亚科较低。溶血毒素进入血液循环后能直接溶解红细胞膜引起溶血，也能间接通过磷脂酶A催化α卵磷脂水解释出脂肪酸而成溶血卵磷脂，使细胞膜磷脂水解，引起红细胞溶血和血小板崩解。毒蛇咬伤后发生溶血性贫血的发病率并不高，远比引起神经症状和弥散性血管内凝血者少，可能是由于蛇毒进入血液循环的量很少，直接接触红细胞较少的缘故。

2.临床表现　蛇毒所致溶血为血管内溶血，临床上出现中度的血红蛋白血症和血红蛋白尿症、黄疸、贫血等征象。严重者可引起肾小管损害。由于蛇毒有多种毒素，对人体构成生命威胁的往往是神经毒素、心脏毒素、凝血和抗凝血毒素等。

3.实验室检查　血管内溶血的相关证据。

4.诊断和鉴别诊断　根据血管内溶血表现及毒蛇咬伤史不难诊断和鉴别。

5.治疗　①局部引流除去毒血及结扎肢体伤口近端有助于减轻全身中毒和保护局部组织。②及早使用足量的针对性的蛇毒抗毒素。③保护肾功能以减轻溶血的并发症。

（二）蜘蛛

1.病因与发病机制　毒蜘蛛的毒素主要有神经毒、细胞毒、溶血素和透明质酸酶等。有的蜘蛛毒素有直接溶血作用，在中、南美、美国南部、东南亚等均有报道。另外，患者可发生弥散性血管内凝血亦加重红细胞破坏。还有研究发现红细胞表面披覆补体，患者有补体系统激活的表现，认为溶血与免疫反应有关。

2.临床表现　被咬处局部有两个小红点，周围红肿、疼痛，甚至坏死，愈合缓慢。溶血发病早晚不一，早可在被咬伤后几个小时，晚则发生于5天后。部分患者可发生典型的急性血管内溶血。多数患者的溶血常在1周内逐渐自行消失。但严重病例可发生弥散性血管内凝血、急性肾衰竭，甚至死亡。

3.实验室检查　急性血管内溶血时可见血红蛋白血症及血红蛋白尿症。多数患者溶血可于外周血中见球形红细胞、点彩红细胞及大小不等、形态不规则的细胞。白细胞数升高，血小板减少。红细胞渗透脆性和机械性均可升高，有的患者抗人体球蛋白试验阳性。

4.诊断与鉴别诊断　根据溶血表现及被蜘蛛咬伤史可诊断及鉴别。

5.治疗　①较大剂量糖皮质激素（泼尼松100mg/d）可能有效。②支持治疗为主。③保护肾脏以防急性肾功能衰竭，警惕弥散性血管内凝血出现并及时加以处理。④氨苯砜可防止皮肤病变出现坏死。

（三）蜂螫

蜂毒由蜜蜂、黄蜂、胡蜂等蜂类产生，尤以黄蜂为甚。蜂螫伤多发于山区，秋季较为常见。蜂毒成分较为复杂，主要成分有组胺、血清毒、儿茶酚胺、乙酰胆碱、黄蜂激肽素、磷脂酶A、磷脂酶B、透明质酸酶、蛋白酶、蜂毒多肽、5-羟色胺和抗原5肽等。蜂螫伤可导致人体多脏器功能损害，表现为血管内溶血，横纹肌溶解，急性肾衰竭，肝脏、心脏及神经系统损害和弥散性血管内凝血等。其中以肾脏损害最常见，心脏和肝脏次之，引起溶血者很少见。一般发生在毒蜂螫伤数天到1周后。但也有死于螫伤后数分钟到几小时的过敏反应者。

磷脂酶对细胞膜磷脂的分解，红细胞表面形成小孔，导致细胞膜渗透压的改变以及蜂毒肽-膜蛋白相互作用可造成红细胞溶解。也有提出免疫性溶血，是因蜂毒素作用于红细胞，改变了膜的抗原性，激发抗体形成，产生抗红细胞抗体。另外，患者的免疫机制可能有缺陷或遭破坏，失去了原有的识别作用，导致自身抗体的产生，与红细胞膜抗原相结合。

急性过敏反应应早期肾上腺素治疗，糖皮质激素及血液透析是抢救多脏器损害的重要措施。体外研究提示氯丙嗪、白蛋白及二价阳离子（Zn^2＋、Ca^2＋）可阻断溶血过程。局部首先拔出蜂刺，黄蜂毒为碱性，可敷以醋酸或食醋，胡蜂毒为酸性，可选用肥皂水或5%碳酸氢钠溶液冲洗伤口。严重贫血可输血。

（四）其他动物类

含有溶血毒素及磷脂酶A可致溶血的尚有蝎类。

（五）毒蕈

毒蕈约有200余种，我国已发现190余种，能致死者有30余种。主要表现为胃肠炎型、神经精神型、中毒性肝炎型及溶血型。含有溶血毒素的主要毒蕈有鹿花蕈、纹缘毒伞等。含有毒素马鞍酸、鹿花毒素、毒伞溶血素等。溶血作用与鹿花毒蕈水解产物甲基肼有关。中毒一般系误食所致，患者误食毒蕈后潜伏期6～12h，临床表现先有胃肠道症状，1～2天内出现进行性贫血、黄疸及血红蛋白尿。严重溶血可致继发性肝脏损害、急性肾衰竭。某些毒蕈尚可致继发性血小板减少，出现出血倾向。治疗以输新鲜血及防治休克为主。

（六）其他植物类

含有溶血毒素的有毒植物尚有皂荚、蓖麻子、相思子等。

二、微生物毒素

（一）疟疾

1.病因与发病机制　疟疾是所有热带病中发病数最多的一种，分布非常广泛，可见于热带、亚热带及部分温带地区。疟疾由按蚊传播，病原体为疟原虫，引起人类疟疾的疟原虫有恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫4种，以前两者为多见。

疟原虫造成溶血性贫血的主要原因是疟原虫直接侵犯红细胞，疟原虫的裂殖子在红细胞内无性增殖，形成裂殖体，后者裂解释放裂殖子，引起红细胞破裂。被感染的红细胞数量越多，溶血的程度就越严重。恶性疟原虫可侵犯各期红细胞，外周血中被感染的红细胞可达50%以上，故溶血最为严重。三日疟原虫只感染成熟红细胞，间日疟原虫和卵形疟原虫只感染网织红细胞，故被感染的红细胞很少超过1%～2%。各种疟原虫对不同阶段红系细胞的选择性是和各自利用红细胞膜上不同的受体有关。

疟疾贫血是多因素的，与溶血相关的有：①疟原虫在红细胞内产生过多氧自由基，耗竭红细胞内的氧化还原酶，使红细胞膜脂质过氧化，造成红细胞僵硬，并使血红蛋白变性而易溶破。同时改变了膜的离子通透性，膜的渗透性及脆性增加，可变形性降低，在血循环至脾脏时被单核-巨噬细胞吞噬。②裂殖子在进入红细胞时，一部分红细胞膜随裂殖子进入胞质内，使红细胞形态结构发生异常，变形性能降低。③受侵红细胞可出现新的膜抗原，引起免疫反应，出现抗红细胞基质的抗体，抗原抗体复合物附着在正常红细胞上与血浆中补体结合使红细胞易被吞噬。此时，抗人球蛋白试验可阳性。因此，无疟原虫寄生的红细胞也可被破坏。甚至在疟原虫完全被清除后，溶血尚可持续4～5周。④脾功能亢进使吞噬功能增强，也使被感染的红细胞破坏率增加。

某些先天性溶血性贫血对疟疾易感性差，如G6PD缺乏者，因疟原虫必须借助红细胞内的氧化还原酶以清除其本身入侵红细胞后所产生的氧化物才能生存，而G6PD缺乏者的红细胞抗氧化机能减弱，使疟原虫难以存活。

2.临床表现　①规律性发作的寒战、高热。②贫血的严重程度与疟原虫类型、患者的免疫状态和营养状况及其他并发症的有无等因素有关。以恶性疟为最严重。多数为血管外溶血，少数为血管内溶血，严重时表现为黑尿热，黄疸、腰痛、寒战明显，尿呈黑褐色或棕褐色，少尿甚至发生急性肾衰竭。③黄疸一般较轻，反复发作后肝、脾逐渐肿大。

3.实验室检查　贫血程度不一，白细胞多数减少，有2/3的恶性疟患者血小板减少，可能与红细胞破坏释放腺苷二磷酸从而激活血小板聚集或弥散性血管内凝血有关。可查及溶血的相关指标，当出现黑尿热时，胆红素可显著增高，为非结合胆红素增高，血红蛋白血症和血红蛋白尿症明显。外周血涂片可查及疟原虫。

4.诊断与鉴别诊断　根据典型的疟疾发作表现和溶血性贫血征象及在光镜下找到疟原虫可作出诊断，并依据疟原虫的形态特点确定其种类。厚血膜涂片可提高检出率，必要时在骨髓涂片中查找疟原虫。

5.治疗　①抗疟治疗，有G6PD缺乏者慎用伯氨喹啉。疟疾彻底治疗后，溶血性贫血即可逐渐减轻和消失。②一般贫血不需特殊处理，严重贫血时可考虑输血。③发生黑尿热时，按急性血管内溶血治疗。积极防治急性肾衰竭。④巨脾伴脾功能亢进者，可行脾切除。

（二）黑热病

本病由雌性白蛉传播的杜氏利什曼原虫引起，故称内脏利什曼病。我国流行于长江以北地区。杜氏利什曼原虫在单核-巨噬细胞生长繁殖。临床上表现为长期不规则发热，脾脏明显肿大，肝脏及淋巴结也可轻、中度肿大，全血象可减低。红细胞在脾脏内破坏是贫血的主要原因。骨髓涂片中找到利杜体即可诊断，肝、脾或淋巴结穿刺涂片可提高利杜体检出的阳性率。血清学及免疫学检查有助于诊断。锑剂治疗有很好的疗效，随后血液学异常可恢复。本病常伴营养不良，须注意纠正伴发的营养性贫血。

（三）其他原虫

先天性及获得性弓形虫病均可发生溶血性贫血。非洲锥虫病（睡眠病）常有溶血性贫血，其毒性作用和免疫反应导致红细胞的破坏，患者可有巨球蛋白血症，直接抗人球蛋白试验阳性。巴贝虫（梨浆虫）感染可致严重的溶血性贫血，甚至弥散性血管内凝血、肾衰竭，在红细胞内可查及该原虫。经找到病原体或经血清学检查可作出诊断，治疗主要为控制原发感染及溶血的对症和支持治疗。

（四）产气荚膜梭状芽胞杆菌败血症

1.病因与发病机制　产气荚膜梭状芽胞杆菌为革兰阳性杆菌，在机体内形成荚膜而为厌氧菌。该菌可存在于土壤及人和动物的肠道，是创伤后感染气性坏疽的主要病原菌。所致的败血症多发于脓毒性流产、难产后子宫感染、胆道手术及创伤性感染等。可伴发致命的溶血性贫血。近年来由于抗菌药的进步而罕见暴发性溶血。

产气荚膜梭状芽胞杆菌产生的α-毒素为一种磷脂酰胆碱酶，可作用于细胞膜上的磷脂酰胆碱，使之水解为溶血磷脂酰胆碱，直接破坏红细胞膜而发生血管内溶血。

2.临床表现　溶血的表现轻重不一。轻者可表现为血管外溶血，红细胞膜虽受损伤但未失完整性，结果由脾脏单核-巨噬细胞清除。重者可突发急性血管内溶血，表现为寒战、高热、腰痛、腹痛、黄疸及血红蛋白尿，甚至急性肾衰竭。

3.实验室检查　血涂片中小球形红细胞显著增多，除血红蛋白降低外，白细胞数可增加，白细胞分类呈核左移，常伴有血小板减少。网织红细胞增加，骨髓红系明显增生。血管内溶血时游离血红蛋白增加、结合珠蛋白降低及血红蛋白尿症。

4.诊断与鉴别诊断　创伤感染患者有脓毒败血症及急性血管内溶血表现，做创伤分泌物培养及血培养有产气荚膜梭状芽胞杆菌生长即可确立诊断，并与其他血管内溶血相鉴别。

5.治疗　积极治疗原发病，同时处理急性血管内溶血，防治急性肾功能衰竭，适当输血。

（五）巴尔通体病

1.病因与发病机制　病原体为杆状巴尔通体，为革兰阴性有鞭毛的多形性杆菌，病原体呈杆状或圆形附着于红细胞表面，可单个或成双存在，也可头尾相连成“V”形或“Y”形。疾病流行于南美洲安第斯山脉的河谷地区，如秘鲁、厄瓜多尔及哥伦比亚等地。由白蛉叮咬传播病原菌，引起急性或慢性感染。

有病原体吸附的红细胞可被肝、脾的吞噬细胞所清除，从而发生血管外溶血。

2.临床表现　①潜伏期为2～3周，此时杆状巴尔通体在血管内皮细胞内繁殖，之后进入血液并侵入单核-巨噬细胞系统。②急性期表现为寒战、发热、关节和肌肉疼痛、淋巴结肿痛、衰竭。随之迅速出现溶血性贫血，可见黄疸和肝脾肿大，此期亦称奥罗亚热期。③慢性期持续1～12个月，患者若能度过急性期，经过一段静止期后，可进入慢性出疹期，表现为皮肤的疣状病变，亦称秘鲁疣期。此期不再有发热及溶血。

3.实验室检查　红细胞表面可查见典型的棒状病原体，并有大量球形红细胞和有核红细胞。网织红细胞增高，骨髓红系增生明显，非结合胆红素可增高，尿胆原阳性。

4.诊断与鉴别诊断　根据流行地区、临床发热或皮肤病变及溶血征象，并在血涂片或血培养中找到巴尔通体即可诊断，并与其他发热或出疹性疾病和血管外溶血病等相鉴别。

5.治疗　急性期应用青霉素、链霉素、四环素等均有良好疗效，用药24～48h才能使体温下降，溶血缓解，红细胞逐渐恢复正常。严重贫血者可考虑输血治疗。未经治疗者死亡率可高达50%。

（六）病毒感染

1.病因与发病机制　各种类型的病毒性肝炎均有并发溶血性贫血的可能，文献报道溶血发生率达25%，而有G6PD缺乏者则更高。其中以急性黄疸型、急性及亚急性重症肝炎、慢性活动性肝炎易诱发溶血。自身免疫性溶血性贫血与丙型肝炎病毒及艾滋病毒的关系，新生儿溶血病与微小病毒B₁₉的关系，溶血尿毒综合征与甲型流感病毒、柯萨奇病毒、黏液病毒的关系均有报道。还有涉及麻疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等。

病毒感染并发溶血的机制可能有多种：①病毒性肝炎的肝功能损害严重时，氧化性代谢产物积聚，活性氧引起红细胞氧化性损伤，使红细胞脂质过氧化而发生溶血。②慢性活动性肝炎往往有免疫功能紊乱，可产生多种自身抗体，吸附于红细胞表面或游离于血液循环中，导致溶血。③病毒亦可直接作用于红细胞膜，使膜的稳定性遭到破坏，导致红细胞溶解。

2.临床表现　溶血程度多为轻至中度，很少发生重度溶血。溶血类型为血管内或血管外。临床上出现黄疸、贫血、肝脾肿大等。另有各种病毒感染的本身表现。

3.实验室检查　血红蛋白及红细胞计数的降低，网织红细胞增加，骨髓红系明显增生。血浆游离血红蛋白增加及结合珠蛋白降低，肝细胞性黄疸和溶血性黄疸并存，尿胆原阳性。各种相关病毒抗原或抗体阳性。

4.诊断与鉴别诊断　根据溶血性贫血的表现结合相关病毒感染的证据可作出诊断。并和其他原因引起的溶血性贫血加以鉴别。

5.治疗　积极治疗原发感染。可用大剂量免疫球蛋白输注以求较快地清除微生物抗原，及早阻止溶血。此类溶血大多数是短暂的，一般不需用免疫抑制剂或输血。必要时可用肾上腺皮质激素治疗。累及其他脏器时应积极防治。