以环形铁粒幼细胞为骨髓形态变化特征的β珠蛋白生成障碍性贫血

病例3　以环形铁粒幼细胞为骨髓形态变化特征的β珠蛋白生成障碍性贫血

【简要病史】　患儿，男，2岁，出生3个月后发现贫血，6个月时贫血加重，依赖输血（洗涤红细胞50ml/月），血红蛋白含量最高维持在80g/L。查体：羸弱，贫血貌，皮肤、巩膜无明显黄染，肝脾肋下未及。外院测定总胆红素正常、HbA₂正常、Hb电泳正常。

【血象】　输血后第20天：WBC 15.2×10₉/L，RBC 2.35×10₁₂/L，Hb 69g/L，Ret 1.1%，HCT 0.203，MCV 86.4fl，MCH 29.4pg，MCHC 340g/L，RDW 0.186，PLT 504×10₉/L。

【骨髓象】　粒/红比0.11∶1，红系增生明显活跃，占85%，以早中幼红细胞为主，分裂象常见，血红蛋白化延迟（附后图13-6A）。部分中晚幼红细胞巨幼样变，少数晚幼红细胞核畸形。外铁：弥漫型＋＋，小珠型＋＋，球菌型＋＋；内铁：按照传统标准即5个阳性铁颗粒、环绕核周1/3以上为阳性细胞计算，环形铁粒幼细胞占19.4%，按照1986年全国第一次血细胞学术会议提出的标准6个阳性颗粒、环核1/2以上为阳性细胞计算，环形铁粒幼细胞占16.0%（附后图13-6B），以中晚幼红细胞为主。粒系、巨核系未见明显异常。

【外周血红细胞形态】　明显大小不等，异形细胞多见，以泪滴形、碗形、不规则碎片为主，少量细胞中心淡染区扩大，嗜碱性点彩细胞0.9%，偶见晚幼红细胞。

【溶血相关试验】　盐水渗透脆性，初溶0.45%，全溶0.25%；酸化甘油溶血试验（AGLT₅₀）＞290秒；高抗性渗透试验（Eryfratest/Hyper）12%（正常对照＞70%）；异丙醇试验阴性；Heinz小体26%，包涵体阳性；Hb电泳未见异常区带；HbA₂2.30%，HbF 20.91%。红细胞酶活力测定：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶12.54EU/g Hb（同期正常对照9.96±0.71），丙酮酸激酶12.36（13.33±1.75），丙酮酸激酶低底物利用率33.33%（33.86%～34.50%）。

【家族史】　父母非近亲婚配，籍贯分别为浙江温州和安徽安庆，无特殊病史，外貌健康，家族中无类似病例。

【家系调查】　父亲：WBC 7.5×10₉/L，RBC 5.83×10₁₂/L，Hb 122g/L，Ret 2.2%，HCT 0.386，MCV 66.2fl，MCH 20.9pg，MCHC 316g/L，RDW 0.146，PLT 175×10⁹/L。骨髓象：粒/红比0.91∶1，红系增生明显活跃，占44.5%，以中晚幼红细胞为主，部分细胞胞质减少，边缘不整，易见嗜碱性点彩及嗜多色性细胞。外铁：弥漫型＋；内铁：61%。外周血红细胞轻度大小不均，呈小细胞低色素变化，部分细胞中心淡染区扩大，靶形红细胞约1%。Hb电泳未见异常区带，HbA₂5.43%（正常值≤3.5%），HbF 0.78%，异丙醇试验阴性。

母亲：WBC 8.7×10₉/L，RBC 5.26×10₁₂/L，Hb 114g/L，Ret 2.1%，HCT 0.352，MCV 66.9fl，MCH 21.7pg，MCHC 324g/L，RDW 0.147，PLT 286×10⁹/L。骨髓象：粒/红比1.14∶1，红系增生明显活跃，占35%，以中晚幼红细胞为主，部分细胞胞质减少，边缘不整，呈血红蛋白化不足，可见嗜碱性点彩及嗜多色性细胞。外铁：弥漫型＋；内铁：73%。外周血红细胞轻至中度大小不均，小细胞变化为主，部分细胞中心淡染区扩大，可见少量口形、靶形、点彩红细胞。Hb电泳未见异常区带，HbA₂4.40%，HbF 0.80%，异丙醇试验阴性。

【确诊】　β珠蛋白生成障碍性贫血复合型杂合子或纯合子伴继发性环形铁粒幼细胞贫血。

【诊断要点】　①符合β珠蛋白生成障碍性贫血发病年龄（3～4月龄）。②双亲籍贯处于珠蛋白生成障碍性贫血发病带。③患儿HbF异常升高，双亲HbA₂异常增高，双亲MCV/RBC比值明显低于15临界值。④家系三人骨髓幼红细胞均有血红蛋白化不足现象、成熟红细胞浅染。

【鉴别诊断】　珠蛋白生成障碍性贫血与遗传性铁粒幼细胞性贫血有相似的形态学表现，如低色素、低MCV、靶形变化及嗜碱性点彩增多，出现以晚幼红为主的环形铁粒幼细胞，但是继发于溶血性贫血等疾病的环形铁粒幼细胞百分率一般在1%～8%。本例患儿中晚幼红细胞均可见到环形铁粒幼细胞，计数至少为16%，达到铁粒幼细胞贫血诊断标准；患儿无MCV下降和典型低色素表现，更类似于原发性获得性铁粒幼细胞贫血。考虑到患儿双亲籍贯位于珠蛋白生成障碍性贫血频发区域和患儿发病年龄处于β珠蛋白生成障碍性贫血发病年龄段，对患儿侧重进行血红蛋白病检查，同时做家系调查，得以确诊。

【分析】　本病例确诊困难主要在于患儿原位溶血严重加之频繁输血双重因素，使得外周溶血症状不明显、珠蛋白生成障碍性贫血特征不典型。表现其一，贫血程度上患儿属重型β珠蛋白生成障碍性贫血，但是明显的红细胞无效生成使异常红细胞向外周释放减少，频繁输血又使正常红细胞不断进入外周循环，所以尽管骨髓红系极度增生但其外周血网织红细胞计数不高，也未显示出小细胞低色素及靶形变化。长期严重贫血致使造红活跃而同时缺乏造血原料适时补充，骨髓部分幼红细胞出现巨幼样变，更加延迟了红细胞成熟，成为抵消MCV和MCH测值下降变化的又一个干扰诊断的因素。其二，由于患儿病态红细胞破坏以原位溶血为主，单核-巨噬细胞系统溶血作用为次要，而胞质量少且血红蛋白化不足的幼红细胞原位溶血比成熟红细胞血管外溶血产生的游离胆红素少，所以患儿皮肤巩膜无明显黄染、脾脏无明显肿大。有必要提及的是，原位溶血为主也是β珠蛋白生成障碍性贫血对脾切除术疗效不如α珠蛋白生成障碍性贫血的重要原因。其三，严重的原位溶血使骨髓铁负荷增多、利用障碍，频繁输血又加重了储存铁过载，导致患儿出现高比例的环形铁粒幼细胞，更易掩盖原发病因。本例患儿的籍贯、发病年龄、HbF含量、红细胞低渗透脆性以及输血史、家系调查结果提供了诊断线索和确诊依据（附后图13-6）。